丁苯酞与瑞舒伐他汀结合治疗脑梗死后血管性痴呆疗效及对患者脑血管功能、认知状态及血清D-D、sICAM-1、Hcy 水平的调节作用

2023-01-31樊秀丽

药品评价 2022年20期

樊秀丽

周口市第一人民医院，河南周口 466700

血管性痴呆（vascular dementia，VD）为脑梗死等脑血管病变后常见并发症，主要表现为记忆、语言、认知、判断力、计算力等认知功能障碍，且部分患者伴随精神与情感异常［1-2］。目前，脑梗死后VD 一般采取西医治疗，瑞舒伐他汀属新一代他汀类药物，有研究报道，其可起到抗氧化、抗炎、降低血液黏度、保护血管内皮功能等作用，可促进神经传导，改善学习与记忆能力［3］。丁苯酞属新型抗脑血管缺血药，可保护缺血神经细胞，提升抗氧化酶活性度，保护线粒体结构的完整性［4］。本研究旨在探讨丁苯酞与瑞舒伐他汀结合治疗脑梗死后VD 效果及对患者脑血管功能、认知状态及血清D-二聚体（D-D）、可溶性细胞间黏附分子（sICAM-1）、同型半胱氨酸（Hcy）水平的调节作用。

1 资料及方法

1.1 一般资料

选取80 例周口市第一人民医院2021 年5 月至2022 年3 月就诊的脑梗死后VD 患者，根据就诊序号采用电脑随机数字表法分为两组（研究组40 例、参照组40 例）。两组基线资料［年龄、性别、病程、体质量指数（BMI）、受教育年限、合并症、吸烟、饮酒史等］均衡可比（P>0.05），见表1。本研究经周口市第一人民医院伦理委员会批准，患者知情本研究并签署同意书。

表1 两组基线资料比较

1.2 选例标准

（1）纳入标准：①经《神经病学》［5］中VD 相关标准确诊；②通过头颅CT、MRI 等检查示存在脑梗死病灶；③简易智能状态检测量表（MMSE）评分<20 分；④缺血指数量表评分≥7 分；⑤脑梗死前无认知功能障碍；⑥小学及以上文化程度。（2）排除标准：①由于神经变性疾病、混合性痴呆或阿尔茨海默病造成的痴呆者；②失语、失聪或存在明显语言表达障碍者；③肝肾心等脏器存在器质性病变者；④合并严重胃肠道疾病、血液系统疾病者；⑤合并颅内占位性病变、恶性肿瘤者；⑥既往存在颅脑外伤、严重癫痫、抑郁史者；⑦对丁苯酞、瑞舒伐他汀过敏者。

1.3 方法

两组均予以降压、降糖、抗血小板聚集、营养神经、纠正水电解质平衡紊乱等常规治疗。于此基础上，参照组给予瑞舒伐他汀钙片（先声药业有限公司，国药准字H20113265，规格：5 mg）睡前口服，5 mg/次，1 次/d；研究组在上述基础上给予丁苯酞软胶囊（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，规格：0.1 g）口服，0.2 g/次，3 次/d。两组均治疗2 个月。

1.4 疗效评估

治疗2 个月后进行疗效评价，经治疗MMSE 量表评分提高<12%为无效；提高12%～20%为有效；提高>20%为显效，总有效率＝（有效＋显效）/40×100%［6］。

1.5 观察指标

（1）疗效。（2）治疗前、治疗2 个月后痴呆程度、认知功能、日常生活能力，采用MMSE 量表评估认知功能，总分30 分，分值越低，表示认知功能越差；痴呆程度以临床痴呆程度评定量表（CDR）评价，结果以3、2、1、0.5、0 分表示，分值越低痴呆程度越低；日常生活能力以日常生活活动能力量表（BI）评价，分值越高日常生活能力越好。（3）治疗前、治疗2 个月后脑血管功能指标［颅脑中动脉搏动指数（PI）、收缩期血流速度（Vs）、平均血流速度（Vm）］水平，以经颅多普勒血流分析仪（以色列RIMED，Digi-Lite）、Digi-Lite IP 神经超声系统测定。（4）治疗前、治疗2 个月后血液指标水平，上述时间点分别采集患者6 mL 清晨空腹静脉血，取3 mL，离心取血浆，采用贝克曼 AU860型全自动生化分析仪对血脂指标［低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）］水平进行测定；另3 mL 离心取血清，以免疫比浊法检测血清D-D水平，循环酶法测定血清Hcy 水平，贝克曼 AU860型全自动生化分析仪对血清sICAM-1 水平进行测定。（5）不良反应发生情况。

1.6 统计学方法

通过SPSS 21.0 软件处理研究数据，MMSE、CDR 及BI 评分、脑血管功能指标、血脂指标、血清D-D、sICAM-1、Hcy 等计量资料经K-S 检验符合正态分布，以表示，行t检验；疗效、不良反应等计数资料以例（%）表示，行χ2检验；P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

与参照组比较，治疗2 个月后研究组总有效率较高（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗效果比较［例（%）］

2.2 MMSE、CDR 及BI 评分

两组治疗前CDR、MMSE、BI 评分比较差异无统计学意义（P>0.05）；与参照组比较，治疗2 个月后研究组MMSE、BI 评分较高，CDR 评分较低（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后MMSE、CDR及BI评分比较（）分

注：与本组治疗前相比，aP<0.05。

2.3 脑血管功能指标

两组治疗前颅脑中动脉PI、Vs、Vm 水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；与参照组比较，治疗2 个月后研究组PI 水平较低，Vs、Vm 水平较高（P<0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后脑血管功能指标比较（）

注：与本组治疗前相比，aP<0.05。

2.4 血脂指标

两组治疗前LDL-C、TC、HDL-C、TG 水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；与参照组比较，治疗2 个月后研究组HDL-C 水平较高，TC、LDL-C、TG 水平较低（P<0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后血脂水平比较（） mmol/L

注：与本组治疗前相比，aP<0.05。

2.5 血清D-D、sICAM-1、Hcy

两组治疗前血清D-D、sICAM-1、Hcy 水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；与参照组比较，治疗2 个月后研究组血清sICAM-1、D-D、Hcy 水平较低（P<0.05）。见表6。

表6 两组治疗前后血清D-D、sICAM-1、Hcy比较（）

注：与本组治疗前相比，aP<0.05。

2.6 不良反应

两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

表7 两组不良反应比较［例（%）］

3 讨论

脑梗死后VD 发病机制较复杂，主要是因脑部血供匮乏导致神经元损害所引发，脑组织长期处在低灌注状态，致使脑室附近深部白质区域由于缺血障碍造成其髓鞘脱失，大脑认知功能相关神经系统出现变性与坏死，导致认知功能障碍，逐渐产生痴呆症状［7-8］。瑞舒伐他汀为选择性羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂，不仅能降低羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶活性度，起到明显调脂效果，且可阻止血管平滑肌细胞异常增殖，有效改善血管内皮功能，抑制血栓生成；同时，瑞舒伐他汀能阻止外周血巨噬细胞活化，抑制炎性细胞因子水平，稳定甚至逆转动脉粥样硬化进展，改善脑循环与脑代谢，从而促进患者神经功能与认知功能恢复［9-10］。

丁苯酞是脂溶性自由基清除剂，有研究报道，丁苯酞可调节核因子E2 相关因子2/沉默信息调节因子3 信号通路，阻止海马区域神经细胞凋亡与自噬，改善由于反复缺血再灌注损伤导致的认知功能障碍［11］。本研究显示，研究组治疗2 个月后总有效率、MMSE、BI 评分、Vs、Vm 水平高于参照组，CDR 评分与颅脑中动脉PI 水平低于参照组。表明应用丁苯酞与瑞舒伐他汀结合治疗可改善脑血管功能与认知功能，减轻痴呆症状，提升疗效。丁苯酞能抑制花生四烯酸与其代谢产物表达，进而起到抑制血小板聚集、改善血管内皮功能、脑局部血液循环与减轻微血管痉挛等作用；且其可保护线粒体，提升脑皮质谷胱甘肽氧化物酶、超氧化物歧化酶等线粒体活性度，阻止低灌注区神经元损伤，促进缺血区血管重构，缓解痴呆症状［12-13］；康丽娟等［14］研究也报道，丁苯酞注射液可促进VD 大鼠神经元恢复，增加神经生长因子含量，加速神经功能恢复，有效改善认知功能。王丽平、张磊［15］研究证实，丁苯酞序贯治疗急性脑梗死可促进血脂水平改善。本研究显示，研究组治疗2 个月后血脂水平优于参照组。也提示联用丁苯酞可起到协同调脂作用，改善患者血脂水平，利于病情改善。

近期，有关研究报道，D-D、sICAM-1、Hcy 水平与脑血管疾病及VD 具有密切关系，其中D-D 可准确反映血液高凝状态与体内溶解血纤维蛋白活性，高表达可导致血栓形成与斑块破裂，与脑梗死及VD 发生、进展有关［16-17］；Hcy 为机体含硫氨基酸生成的重要代谢产物，表达增高可引起内皮细胞损伤，加速血管平滑肌增殖和血小板聚集，促使动脉粥样硬化进展，损害心脑血管及脑认知功能，且可造成DNA 损伤致使细胞凋亡，促进VD 发生、进展［18-19］；sICAM-1 正常情况下，处于稳定低表达状态，在血管内皮细胞受损，受炎症反应及活化血小板诱导，sICAM-1 在血液循环中表达可显著增高，且高表达可能会降低斑块稳定性，加剧脑梗死病情，加重认知功能损害［20］。本研究发现，研究组治疗2个月后血清D-D、sICAM-1、Hcy 水平较低。说明应用丁苯酞与瑞舒伐他汀结合治疗可降低血清D-D、sICAM-1、Hcy 水平，有助于促进患者恢复。分析原因为丁苯酞可起到保护血管内皮功能、改善局部血液循环、抗炎作用，改善脑梗死后VD 病情有关。另由本研究可知，联合应用丁苯酞与瑞舒伐他汀治疗安全性良好。

综上，联用丁苯酞与瑞舒伐他汀治疗脑梗死后VD 可降低血清D-D、sICAM-1、Hcy 表达，改善脑血管功能与血脂水平，提升认知功能，减轻痴呆症状，疗效显著，且具有安全性。