热毒宁注射液联合利巴韦林治疗小儿手足口病的临床疗效观察

郑玉柏

（淮安市妇幼保健院儿科，江苏 淮安 223002）

手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）是因感染肠道病毒致局部皮肤组织出现以皮疹、疱疹、发热等为主要临床表现的常见小儿传染性疾病。目前，临床上针对HFMD的治疗主要以病因解除、感染控制、症状改善、并发症预防为主，且长期以来，以利巴韦林为代表的抗病毒药物为HFMD临床治疗的一线药物，其作为广谱抗病毒药物，可对病毒的复制产生抑制作用，但在病原学上，病毒各种生物学特征处在动态变化之中，可对药物产生耐药性，因而会影响疗效[1]。在研究进程中，中西药结合治疗方案因具有疗效佳、患儿易耐受、药物不良反应少等优点而得到临床广泛推广。中医学上，手足口病属“温病”“湿毒”范畴，因风热毒邪由口鼻而入犯及肺卫所致[2]。热毒宁注射液为具有抗病毒作用的中成药制剂，其中含有青蒿、金银花、栀子等成分，具有清热、解毒、疏风的功效，且有研究报道证实，热毒宁注射液在HFMD治疗中联合常规抗病毒药物应用可有效发挥“协同增效”的作用，进而提高症状控制效果，加快患儿康复进程[3]。基于此，本研究主要探讨热毒宁注射液联合利巴韦林在小儿HFMD治疗中的应用效果及作用机理，以期完善小儿HFMD治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择淮安市妇幼保健院2021年1月至2022年6月收治的120例HFMD患儿，根据随机数字表法分为对照组和研究组，各60例。对照组中男、女患儿分别为 27、33 例；病程 1～5 d，平均（3.45±1.16） d；年龄2～8岁，平均（3.64±1.20）岁。研究组中男、女患儿分别为 28、32 例；病程 1～5 d，平均（3.52±1.13） d；年龄2～8岁，平均（3.67±1.17）岁。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间有可比性。纳入标准：符合《手足口病诊疗指南（2018年版）》[4]及《中医儿科学（第10版）》[5]中“湿毒”的相关诊断标准者；患儿出现发热、皮疹、疱疹等临床表现者；血常规检测正常或白细胞轻度升高者等。排除标准：对本研究所应用药物具有过敏史者；免疫系统缺陷者；合并肠梗阻、顽固性腹泻等胃肠疾病者等。本研究经淮安市妇幼保健院医学伦理委员会批准，患儿法定监护人均签署知情同意书。

1.2 治疗方法两组患儿入院后，均予以物理+药物方式联合退热降温、补液等常规治疗。在此基础上，对照组患儿应用利巴韦林，即将10 mg/kg体质量的利巴韦林注射液（天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司，国药准字H20044608，规格：2 mL∶250 mg）加入100 mL 5%的葡萄糖溶液中，经静脉滴注给药，1次/d，疗程5～7 d。研究组患儿在常规治疗结合利巴韦林治疗的基础上联合应用热毒宁注射液（江苏康缘美域生物医药有限公司，国药准字Z20050217，规格：10 mL/支）治疗，即将0.5 mL/kg体质量的热毒宁注射液（最大剂量低于20 mL）加入至50 mL 5%的葡萄糖溶液中，经静脉滴注给药，1次/d，疗程5～7 d。

1.3 观察指标①临床疗效。显效：经用药治疗48 h内患儿发热症状消失，基础体征正常，手部、足部、口腔、臀部等部位皮疹得到控制，无新发皮疹；有效：经用药治疗48～72 h内患儿发热症状消失，基础体征正常，上述局部皮肤皮疹得到控制，无新发皮疹；无效：经用药治疗72 h后患儿未退热，上述局部皮肤皮疹消退不明显，甚至局部出现新发皮疹[4]，总有效率=显效率+有效率。②康复进程。分别统计退热时间、手足臀部皮疹消失时间、口腔疱疹消失时间。③血清炎症因子指标。包括超敏-C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），于治疗前后患儿空腹状态下采集2 mL静脉血，以3 000 r/min离心5 min取血清，采用酶联免疫吸附实验法检测。④免疫功能。采集患儿血液及血清制备方法同③，通过免疫比浊法检测血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计数资料（临床疗效）以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料（康复进程、炎症因子指标、免疫功能指标）经S-W法检验均符合正态分布，以( x ±s)表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较研究组患儿的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 两组患儿康复进程比较较对照组，研究组患儿退热、手足臀部皮疹消失、口腔疱疹消失时间缩短，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿康复进程比较(d， ±s )

表2 两组患儿康复进程比较(d， ±s )

组别 例数 退热时间 手足臀部皮疹消失时间 口腔疱疹消失时间对照组 60 3.02±0.65 4.20±0.65 5.23±1.02研究组 60 2.16±0.34 3.56±0.43 4.02±0.78 t值 9.081 6.361 7.299 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 两组患儿炎症因子指标比较与治疗前比，治疗后两组患儿血清炎症因子水平均降低，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患儿炎症因子指标比较( x ±s)

2.4 两组患儿免疫功能指标比较与治疗前比，治疗后两组患儿血清IgA、IgM、IgG水平均升高，且研究组均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患儿免疫功能指标比较(g/L， ±s )

表4 两组患儿免疫功能指标比较(g/L， ±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05。IgA：免疫球蛋白A；IgM：免疫球蛋白M；IgG：免疫球蛋白G。

组别 例数 IgA IgM IgG治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 60 0.72±0.23 1.34±0.34* 1.06±0.32 1.32±0.44* 9.43±1.23 11.28±2.03*研究组 60 0.71±0.22 1.58±0.38* 1.04±0.33 1.65±0.48* 9.45±1.19 13.29±2.11*t值 0.243 3.646 0.337 3.926 0.091 5.317 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

目前，临床多采用抗病毒、抗感染、对症治疗等方式以缓解HFMD患儿症状，促进病情好转。利巴韦林为广谱抗病毒药物，为HFMD临床治疗体系的重要组成部分，该药物为嘌呤核苷类似物，能对肌苷酸转化为鸟苷酸的过程进行阻断，抑制病毒DNA、RNA的合成，从而起到阻止病毒复制的作用，但用药后常引发贫血、乏力等不良反应，且该药对腺苷激酶有较强的依赖性，易产生耐药性，整体疗效不甚理想，见效时间较长，导致患儿病程延长[6]。

中医认为，HFMD病位主要在肺脾二经，病机为邪犯肺脾，时邪疫毒由口鼻而入，初犯肺脾，肺气失宣，卫阳被遏，脾失健运，胃失和降，则见发热、咳嗽等症；邪毒蕴郁，气化失司，水湿内停，与毒相搏，外透肌表，则手、足、口咽部散发稀疏疱疹；同时，感邪较重，毒热内盛，则身热持续，疱疹稠密，根盘红晕显著，并波及四肢、臀部，在治疗上，应以疏风清热、解毒化湿为主[7]。热毒宁注射液中的青蒿具有退虚热、凉血、解暑的功效；金银花可清热解毒、疏散风热；栀子泻火除烦、清热利湿、凉血解毒，三药合用，可发挥清热、疏风、解毒的功效[8]。上述试验结果显示，较对照组，研究组患儿的临床总有效率升高，病程康复时间缩短，表明联合应用热毒宁注射液和利巴韦林进行治疗可有效提高小儿HFMD的临床疗效，加快康复进程。

在HFMD的病理机制中，机体免疫功能作为对抗细菌、病毒感染的重要防线，免疫力低下引起的免疫功能障碍是导致HFMD发生、发展的重要病因之一。而在临床治疗中通过对HFMD患儿免疫功能的调节，可提高免疫功能，重建机体免疫屏障，从而促进机体激发抗病毒能力，进而提高疾病治疗效果，缩短病程。当机体受到病毒感染后，吞噬细胞会吞噬病毒，并将抗原传递给T淋巴细胞，T淋巴细胞通过产生淋巴因子将抗原信息传递给B细胞，B淋巴细胞与抗原分子结合，活化为浆细胞，并分泌大量免疫球蛋白以抵抗病毒感染，IgM可抗全身感染，且在患者机体内最早出现；IgG主要对下呼吸道起到免疫保护作用，在再次免疫应答中发挥中和病毒、激活补体的作用；IgA主要清除黏膜表面的病原微生物，在黏膜局部发挥免疫作用，其水平下降会导致病毒易侵入机体，导致HFMD疾病的发生[9]。炎症反应是介导免疫功能紊乱的主要因素，在HFMD的病理机制中发挥了重要的参与作用。临床上，当机体受病原微生物入侵后，将导致hs-CRP、IL-6、TNF-α等大量炎症介质的释放，并在多种信号通路作用下诱发全身性炎症反应，因此检测治疗过程中炎症因子的动态变化，可反映疾病的转归[10]。现代药理学研究表明，青蒿的主要成分青蒿素具有促进人体内淋巴细胞转化的作用，可显著促进人体内免疫细胞再生，提高人体免疫功能，且青蒿素可通过代谢为二氢青蒿素，抑制脂多糖诱导巨噬细胞释放炎性介质，发挥抗病毒、抗菌、抗炎等效果[11]；金银花中含有的绿原酸经人体吸收后能够帮助促进身体的新陈代谢，促进机体淋巴细胞的生长、增殖，提高机体免疫功能；此外，金银花中的环烯醚萜苷成分可促进肾上腺皮质激素的释放，发挥抗炎作用[12]；栀子中的含苷类药物可通过促进机体血液循环，提高机体免疫力，并抑制核因子κB（NF-κB）信号通路，降低细胞炎症因子及细胞黏附因子的表达，发挥抗炎、抗病毒的功效[13]。上述试验结果表明，治疗后，研究组患儿血清IgA、IgM、IgG均高于对照组，血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于对照组，表明热毒宁注射液和利巴韦林联合治疗小儿HFMD可有效提高患儿的免疫功能，发挥抗炎效果，促进患儿康复。

综上，在利巴韦林治疗的基础上联合应用热毒宁注射液可有效治疗小儿HFMD，提高抗病毒效果及患儿的免疫功能，更好地抑制机体炎症反应，加快康复进程，值得临床推广。