真实世界研究中人类遗传资源管理的伦理问题及其伦理审查*

邢荔函，黄樱硕，崔 焱，李 悦，左 旭，郭水龙**

(1 首都医科大学附属北京友谊医院科技处，北京 100050；2 首都医科大学附属北京友谊医院药物临床试验机构办公室，北京 100050)

人类遗传资源是从人体内提取到的可以识别人类遗传特征的材料或信息，不仅包括传统的人体组织、细胞、DNA等实体样本，也包括人类血液生化和影像组学等数据信息[1]。随着医护人员及公众对研究证据的需求日益多样化，作为临床试验的重要补充和证据形成的重要途径，基于人类遗传资源开展的真实世界研究不断增多。为充分利用和有效保护人类遗传资源，本研究主要探讨真实世界研究中人类遗传资源管理的伦理问题及其伦理审查。

我国拥有丰富的人类遗传资源，为加大保护力度，2019年7月我国正式施行《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》(以下简称《条例》)，为鼓励人类遗传资源的合理利用提供了政策依据[2]。2020年，国家药品监督管理局相继发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(试行)》《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)》；2021年，国家药品监督管理局发布了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则(试行)》(以下简称《指导原则》)，这些文件的出台为真实世界研究的规范开展提供了依据。

1 真实世界研究现状与特征

1.1 真实世界研究现状

近年来，国内学者利用真实世界研究展开了大量探索。据文献[3]报道，截至2020年6月，我国学者已公开发表医药卫生领域真实世界研究文章1 612 篇。以作者所在医院为例，2020—2021年医院分别开展真实世界研究237项和337项，且均为非干预性研究，其中2020年的回顾性研究、回顾及前瞻性研究、前瞻性研究占比分别为52.32%、7.17%和40.51%，2021年的回顾性研究、回顾及前瞻性研究、前瞻性研究占比分别为50.45%、8.01%和41.54%；2020年和2021年分别涉及科技部人类遗传资源行政审批/备案47项和119项。数据显示，开展真实世界研究的数量逐年增多，这类研究活动中，涉及科学性与价值、知情同意与隐私保护、利益分享公平性等诸多问题。

1.2 涉及人类遗传资源的真实世界研究特征

1.2.1 不可控因素较多，证据形成要求严格

涉及人类遗传资源的真实世界数据常见来源有卫生信息系统、医疗保障系统、疾病登记系统、队列和专病数据库、组学数据库、死亡登记系统、患者报告及移动终端反馈的数据等[4]。《指导原则》指出，虽然真实世界数据来源广泛，信息资源丰富，但并非所有的真实世界数据都可以形成真实世界证据，且并非所有研究的设计都具有科学价值，只有对真实世界数据的相关性和可靠性加以评估获得产品使用或干预情况、潜在获益和(或)风险相关的临床证据才能产生真实世界证据。大多涉及人类遗传资源的真实世界数据形成之初并非科研目的，因此规范性、完整性、描述方法等可能无法完全满足研究的需求。真实世界研究分为观察性和干预性，其中观察性研究较为常见，因其所采集的数据接近现实，主要的局限为数据质量较差及存在各种偏倚、混杂因素[5]。干预性研究最大的特点是主动施予某些干预措施，如实用临床试验，虽然入选标准、结局指标等要求宽泛，但因潜在因素较多，研究设计及统计要求相对复杂，且样本量需求常大于随机对照试验[6]。诸多不可控的因素要求研究者在合理立意的基础上，对原始人类遗传资源信息筛选与处理，这些与真实世界研究的科学性息息相关。

1.2.2 大数据时代，信息更易获取与泄露

随着网络通信和数据平台的便捷性、可访问性提高，基于此衍生的人类遗传资源真实世界数据变得更易获取，研究开展前能否取得受试者及遗传利益相关者的有效知情同意有待考量。《中华人民共和国数据安全法》和《中华人民共和国个人信息保护法》于2021年9月和11月分别正式施行，两部法律的出台意味着我国进入数据信息的强监管时代，人类遗传资源信息作为敏感的个人信息，加强行政监管只是保护手段，而维护受试者个体权益及国家信息安全才是立法的根本目的[7-8]。当信息传输或保存的任何环节出现问题，都可能造成人类遗传资源信息的泄露，对受试者、社会乃至国家造成严重伤害，因此，网络信息安全、数据使用权限等给真实世界研究的数据安全与受试者隐私保护带来了极大的挑战。

2 真实世界研究中人类遗传资源管理的伦理问题

人类遗传资源材料及其衍生的信息承载着生命密码和个体秘密，其特有的人属性与物属性、个体性与全局性的特点决定了如果资源不当外泄，将会给关联的家系、民族、国家带来严重的不良后果[9]。伦理原则包括有利、尊重和公正，结合人类遗传资源管理的特点，本研究将真实世界研究中人类遗传资源管理的伦理问题归纳为以下三点。

2.1 研究开展的科学性与价值问题

真实世界研究区别于传统的临床研究，原始数据多不规范，研究对象可控性较差，且面临多种偏倚、混杂因素，要想提高真实世界研究的可靠性，需通过精密的研究设计和繁复的数据挖掘技术来实现[10]。有研究[11]指出，中医药领域已有近400篇真实世界研究论文发表，但因缺乏标准化的数据提取和严格的研究设计导致研究质量参差不齐，且成果价值较低。大部分人类遗传资源具有一次性，利用其开展的临床研究在研究过程中发生了使用价值的一次性转移[9]。因此，利用人类遗传信息开展高价值的真实世界研究除了要求研究者掌握专业知识外，还要求研究者具有较高的科研设计与统计分析能力[12]。

2.2 受试者的知情同意与隐私保护问题

真实世界研究的知情同意从国家层面来看，主要指符合科技部申报要求的项目需在开展前完成科技部人类遗传资源行政审批或备案，国家的行政许可代表国家同意开展有关研究；从个体层面来看，主要指受试者入组前获得充分的知情，并在此基础上同意入组[9]。真实世界数据来源复杂、类型多样、获取方式千差万别，研究的特性决定知情同意的方式选择，然而多变的真实世界研究目前尚未有规范且公认的知情同意选择标准[13]，知情同意的选择仍多依赖于研究者、伦理委员及人类遗传资源管理者的经验判断。

真实世界研究可以收集到大量受试者的人口学、实验室检查、基因数据、生物标志物数据等信息。大数据时代背景下，信息极易泄露[10，14]。《条例》明确规定禁止买卖人类遗传资源，但在巨大利益的驱动下，参与研究的厂家、合同研究组织、数据分析公司等合作方可能通过参与研究贩卖受试者信息获取商业利益，泄露受试者隐私[15]。真实世界研究的监管应该是一个动态的过程，然而无论是伦理审查还是人类遗传资源管理，更多均停留在准入与结束的环节，研究者和管理者常忽略研究过程中的风险管理。

2.3 利益分享中的公平公正问题

人类遗传资源的衍生成果可以在市场作用下产生巨大经济利益，因此具有财产性，目前美国阿拉斯加州、科罗拉多州及佛罗里达州已认可基因检测结果是受试者的个人财产[16]。有学者认为废弃样本是被放弃所有权的物品，因此衍生信息所产生的利益应与材料提供者无关；也有学者认为虽然基于废弃样本，但蕴含的人类遗传资源信息是相同的，应进行合理的利益分享[16]。本研究同意后者观点，认为人类遗传资源提供者的利益分享诉求具有现实合理性，因此应制定合理的分享机制。利用人类遗传资源开展的真实世界研究利益相关者可能不仅局限于受试者本人，还包含具有相同遗传性特殊体质、生理特征的人群，但如果不考虑研究规模和成果产出便要与所有遗传利益相关者进行分享，将会阻碍真实世界研究的持续发展[9,16]。

3 真实世界研究中人类遗传资源管理的伦理审查要点

3.1 科学合理性

科学的研究方案、正当的研究目的是对人类遗传资源合理利用的有效保护，涉及该资源的真实世界研究应考察所得结果能否被应用到实际[17]。伦理审查要点在于关注研究开展的必要性、数据使用的科学性、入排标准的合理性、数据质量与治理的有效性、数据后期管理的规范性等[10]，这些可以通过研究方案、合作方及产品资质、安全性资料、研究者手册、招募材料在内的多种文件进行判断[15]。同时还应关注数据获取来源的合法性，数据使用方案的科学性，研究开展有关人员、设备及机构的前期基础与能力等。

3.2 充分知情

人类遗传信息的隐私性和敏感性要求研究者充分告知受试者信息采集与利用过程中的风险与受益[1]。作为真实世界研究风险控制的关键举措，知情同意形式的选择与管理应灵活应变。

前瞻性或干预性的真实世界研究建议采用具体的知情同意，即告知受试者明确的研究目的和内容并取得其同意；当研究过程发生变化，需再次征得受试者同意的形式[1]。具体知情同意的伦理审查要点为文本表述清晰性、告知信息全面性、获取操作合理性等，除此之外，还应权衡遗传资源的利益相关者及其所在群体有无获取知情同意的必要性[9]，国家人类遗传资源行政许可所批准的版本是否与实际使用相一致等。在网络技术快速发展的大背景下，电子知情更易理解、签署与储存，这类知情应重点考察数据的备份与更新、安全与保密等方面。

回顾性或非干预性的真实世界研究建议采用概括的知情同意，即向受试者进行研究范围的宽泛告知，并征得其对各种研究类型及资源利用同意的形式[1]。概括知情同意包括人类遗传资源材料入库前的知情同意、诊疗及材料采集前签署的剩余样本知情同意、诊疗及研究中产生信息未来可能被再次使用的知情同意[18]。概括知情同意的伦理审查要点为受试者有无选择人类遗传资源用途及退出研究的权利，受试者风险的高低[18]，另外还需权衡利用人类遗传资源开展研究的社会利益与个体利益，即一定程度上放弃个体自决权能否谋求到更多人的利益。

同时包含前瞻性和回顾性或干预性和非干预性的复杂真实世界研究可以考虑具体知情同意与概括知情同意相结合的形式，即知情同意文本中除按照具体知情同意的要求撰写外，再额外征求受试者对未来其他研究类型及资源利用同意的形式。

利用既往诊疗或研究获取的人类遗传资源开展真实世界研究，符合以下条件时，可以免除知情同意：受试者隐私和身份信息保密，无法找到受试者，不涉及商业利益及受试者已同意其他研究使用其资源[13]。除个体层面的知情同意外，符合科技部人类遗传资源行政审批申报要求的真实世界研究还应督促研究者在项目开展前完成国家审批或备案。

3.3 隐私和数据安全

人类遗传资源蕴含着大量的人体信息，涉及的真实世界数据更应规范收集、共享、管理。不同情形的真实世界研究伦理审查侧重点多有不同。涉及第三方分析使用的，研究方案应明确有关数据信息将在去标识后予以提供；拟从各类登记系统、数据库中调取数据的，需关注信息技术或互联网应用的隐私泄露和数据安全问题，审查有无系统加密、防火墙升级、获取权限等风险防控措施。另外，建议增加信息技术或网络安全方面的伦理审查专家[19]，并根据数据敏感级别分类管理。低敏数据指可以公开访问的数据信息，如身高、体重等；中敏数据指可以追溯到受试者身份的数据信息，如B超、CT检查结果等；高敏数据指与受试者的尊严、安全、人格相关的数据信息，如基因、生物标志物等[15]。真实世界研究的人类遗传资源管理应权衡信息泄露风险与数据利用价值[15]，并要求脱敏方案与技术随敏感级别的提升而提高，尤其是涉及基因的研究，除需在启动前获取科技部人类遗传资源行政许可外，还应限制第三方对数据的访问与使用权限。

3.4 利益相关者

为更好兼顾公众与个体利益，真实世界研究的伦理审查要点在于利益主体的划分及其风险与获益评估,弱势群体自主选择权的判断等。如涉及基因的研究，单基因疾病易家族遗传,因此应对该家族成员全部进行知情同意，并衡量家族成员从研究中可能的获益与风险；多基因疾病易散发于人群，无家族遗传特征，因此仅需关注受试者个体的知情、获益与风险[16]。涉及未成年人的真实世界研究，若持续时间较长，应再次征求成年后该人群的知情同意[15]。若为国际合作科学研究，还应关注知识产权归属与分享，知识产权的分配与归属应与合作各方的实际贡献相一致。

4 真实世界研究中人类遗传资源管理的伦理培训与监管

4.1 加强培训

研究者作为受试者权益保护与生物安全防范的首要责任人，应加强人类遗传资源管理伦理方面的培训，提升伦理道德和人类遗传资源风险防范意识。通过开展人类遗传资源和伦理法律法规、方案及知情同意撰写、受试者权益保护、数据规范采集、数据科学处理等方面的培训，可以使研究者树立受试者权益至上的意识，提高人类遗传资源管理的重视程度，避免研究者被利益驱动，防范研究中可能出现的风险[20-21]。

4.2 过程监管

为了保护受试者权益、维护国家生物安全，真实世界研究还应加强过程性的审查管理。伦理方面，需加强对修正案、方案违背、严重不良事件/可疑且非预期严重不良反应、定期跟踪和结题报告的审查与管理[14,21]。人类遗传资源管理方面，除启动及结题时的批件管理，还应结合伦理审查加强过程性的方案变更管理，及时督促研究者获取最新的国家行政许可。

5 小结

临床医学的发展离不开多元证据的获取，生物科技的进步离不开人类遗传资源的支持[9]。真实世界研究良好的经济性和操作性促使其成为当下临床研究热点的领域之一。为了促进真实世界研究中的人类遗传资源有效利用，避免无意义的人类遗传资源信息采集[10]，保护受试者隐私等合理权益，应充分发挥人类遗传资源管理中伦理审查对研究准入与过程监管的职责，从科学合理性、充分知情、隐私和数据安全、利益相关者等方面加强审查，并通过加强培训与过程管理引导研究者充分利用人类遗传资源，促进人群健康[22]。