原发性高血压左心室肥厚影响因素的研究进展

陈艳霞 钟若英

昆明医科大学第五附属医院老年病科，云南个旧 661000

左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）是一种心室壁不规则增厚、心腔扩大及心肌重量增加的一种现象，其在高血压患者中的检出率高达36%～41%[1]，LVH大幅增加高血压群体心脑血管事件的风险。一项meta分析结果显示，逆转LVH可使其心血管事件风险降低46%[2]，同时，LVH的逆转可作为判定高血压治疗效果的临床标志[3]。故积极研究并寻找LVH的影响因素，为LVH患者干预提供新的见解，对延缓和逆转LVH的进程及防治不良心脑血管事件的发生有重大意义。

1 血流动力学因素

1.1 新陈代谢

当身体存在较高生理需求时，如运动员、重体力劳动者或长期贫血的情况下，机体会做出相应改变，出现循环血量及速率增加，左心室前负荷增加，长期容量及压力负荷过重，导致心脏做功增加，从而诱导LVH[4]。

1.2 血压及血压变异性

血压长期处于升高状态，左心室壁承受张力增加，使得心肌变厚、僵硬度增加，削弱心脏射血功能致心排量降低，心脏做功增加，从而诱导LVH[5]。有研究表明，随着血压变异性的增高，LVH的程度不断增加，同时诱发并参与心、脑、肾、血管等多个靶器官损害的进展[6-7]，其是通过肾素-血管紧张素系统诱导心肌细胞异常增殖介导LVH的发生[8]。

1.3 脉压及动脉壁顺应性

脉压是收缩压与舒张压之差，血压长期升高可改变动脉壁的机械性质，使得弹性变差、顺应性减退，脉压增大。Paakko等[9]研究发现，随着脉压增大LVH程度也随之增加。其机制是脉压增大可加重心脏收缩射血期后负荷，同时还可损害冠状动脉灌注，导致心肌纤维化，最终诱导LVH[10-11]。

2 非血流动力学因素

2.1 神经体液因素

2.1.1 交感神经-肾上腺素系统 高血压状态

下交感神经系统活性亢进，心脏前后负荷均大幅增加，心脏代偿做工增加致心肌肥厚；同时可通过上调肾上腺素受体促使心肌细胞凋亡，参与心室重塑过程[12]。多项大鼠模型的研究证实，自发性高血压大鼠在切除肾交感神经后其室间隔厚度、左心室后壁厚度及左心室质量指数较对照组明显降低，可抑制LVH形成[13-14]。

2.1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS） RAAS系统与高血压及LVH的发生、发展密切相关。RAAS激活，生成的血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）通过血管紧张素Ⅱ受体1（angiotensin Ⅱreceptor 1，AT1）直接作用于心肌细胞，刺激心肌细胞肥大和间质纤维化，导致LVH[15]，同时AngⅡ可调控原癌基因与其相关蛋白的表达，加速细胞增殖和胶原合成，引起心肌细胞肥大、胶原增生[16]。此外，醛固酮分泌增加，使得AT1受体上调，激活钙调磷酸酶及炎症介质，促使成纤维细胞增生、胶原合成，从而诱导LVH[17]。

2.1.3 氧化应激 氧化应激贯穿高血压发生发展的全过程。高血压患者机体的氧化和抗氧化水平失衡，通过AngⅡ介导使得心肌细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶产生大量活性氧（reactive oxygen，ROS），激活丝裂素活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信 号 通 路，诱 导LVH[18]。此外，ROS还可通过影响转录因子进而介导基因表达的改变，从而诱导心肌纤维重构[19]。

2.1.4 内皮素（endothelin，ET） ET是调节心血管功能的重要因子。Mueller等[20]在小鼠模型中发现，心肌组织中ET-1过表达可诱导心肌肥厚，其机制是ET-1过度生成可激活各种信号转导通路，促进心肌成纤维细胞有丝分裂，使得心肌细胞对原癌基因表达增加，加速DNA和蛋白质合成，从而诱导LVH[21-22]。此外，ET-1可激活心脏还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，强化氧化应激介导LVH[21]。

2.1.5 瘦素与瘦素抵抗 瘦素是人体多种内分泌功能的重要调节因子，具有促进心肌肥大、心肌纤维化的作用。机体对瘦素的敏感性减弱或消失称为瘦素抵抗，与高血压及其靶器官损害密切相关。吕祥威等[23]研究显示，与对照组相比高血压伴LVH患者血清瘦素水平明显升高，同时表现出瘦素抵抗。瘦素可增强心肌细胞mRNA表达，增加心肌蛋白合成，继而引起LVH；还可通过激活MAPK途径、增强氧化应激从而介导LVH的发生[24]。

2.1.6 脂联素（adiponectin，APN） APN具有调节心脏能量代谢、抑制心肌细胞肥大和重塑等作用。何芸等[25]研究表明，高血压及高血压伴LVH患者APN水平较对照组明显降低，且心肌肥厚程度越重APN水平越低。其机制主要是APN能够刺激血管产生NO，改善血管的舒张功能，抑制心室肥厚[26]；同时可激活MAPK信号转导通路，抑制心肌细胞外信号调节激酶信号，从而抑制AngⅡ诱导的心肌肥厚[27]。

2.1.7 胰岛素抵抗（insulin resistance，IR） 多数高血压患者存在不同程度的IR，且与LVH密切相关。周江等[28]研究发现，高血压伴LVH组胰岛素敏感性较正常对照组明显降低，且与左心室后壁厚度及质量指数呈负相关。其机制是IR造成葡萄糖代谢失衡，继而诱发氧化应激及炎症反应，同时血糖可以促进心肌细胞生长、胶原蛋白合成，从而导致LVH。此外，IR可激活RAAS及交感神经系统，RAAS和高胰岛素血症可协同刺激MAPK通路[29]，诱导心肌肥厚。

2.2 细胞因子

2.2.1 生长因子 生长因子是一类由细胞分泌的具有调节细胞生长与分化功能的肽类物质，目前已证实多种生长因子在LVH的形成中发挥重要作用，如转化生长因子-β、胰岛素样生长因子-1、结缔组织生长因子、生长分化因子-15等。转化生长因子-β能促进心肌间质成纤维细胞有丝分裂和胶原合成，刺激纤溶酶原激活抑制剂的生成，促进心脏纤维化；同时可调控成纤维细胞表型转化，刺激肾素释放，使得AngⅡ生成增加，AngⅡ介导的信号传导通路被激活，有利于ROS生成并与之相互作用，诱导LVH[30]。胰岛素样生长因子-1可直接促进心肌细胞肥大，刺激胶原蛋白的合成，同时还可调控细胞周期，促进成纤维细胞有丝分裂，促进LVH的发生[31]。结缔组织生长因子可直接促进纤维细胞的合成产生致纤维化作用，参与心肌肥厚及纤维化的进程，还能特异性介导转化生长因子-β的促纤维化作用。生长分化因子-15是一种应激反应蛋白，当压力过载、心肌细胞受损等病理状态下表达迅速增加，在多项小鼠模型研究中发现生长分化因子-15可通过激活Smad2/3、磷脂酰肌醇-3-激酶及MAPK信号通路抑制心肌肥大及心室重构，从而发挥心脏保护作用[32]。而杨蕾等[33]研究发现高血压合并LVH患者中生长分化因子-15明显高于单纯高血压组，目前生长分化因子-15究竟是损伤因子还是保护因子，以及其确切的功能和作用机制仍在不断探讨中。

2.2.2 炎性细胞因子 近年来认为，高血压是一种慢性低度炎症性疾病，炎性因子贯穿了高血压及其靶器官损害的全过程。高血压患者血管内皮细胞受损，可激活单核巨噬细胞系统释放炎性细胞因子，包括促炎性因子和抗炎性因子。促炎因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白 介 素-1（interleukin-1，IL-1）、白介 素-6（interleukin-6，IL-6）、心 肌 营 养 素-1（cardiotrophin-1， CT-1）。TNF-α可直接作用于成纤维细胞导致胶原纤维的合成分泌增多，同时上调心肌成纤维细胞的AT1受体增强AngⅡ的作用，促进胶原的合成；也可通过核转录因子-κβ（NF-κβ）和p38 MAPK通路诱导LVH[34]，此外，TNF-α可激活其他炎性因子的合成分泌而产生协同效应，促进心室重构。高血压状态下心脏压力负荷增加，心肌细胞异常表达IL-1、IL-6、CT-1，诱导多种生长因子的分泌，促进心脏成纤维细胞增生以及胶原合成，同时激活各种信号转导通路从而诱导心肌肥厚[35]。抗炎性因子如白介素-10（interleukin，IL-10）可抑制促炎性细胞因子的表达，直接对抗促炎性细胞因子介导的损害，进而避免炎性损伤，发挥对心脏的保护作用。

2.3 基因及遗传因素

高血压具有明显的家族聚集性和一定的遗传倾向。一般而言，心肌细胞中原癌基因处于低表达或不表达状态，但在某些特定情况下其可被异常激活过度表达，诱导LVH的发生。近年来有关高血压基因研究报道CLCNKA基因rs1805152 位点AA基因型、醛固酮合成酶（CYP11B2）基因C-T344位点CC基因型、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T位点TT基因型、瞬时受体通道C亚族3（TRPC3）基因Rs2292232位点单核苷酸多态性（SNP）等基因与LVH显著相关[36-38]，但尚无突破性进展，仍在不断探讨中。

3 小结与展望

综上所述，LVH作为高血压早期的靶器官损害之一，发病率高且预后不良，其形成机制纵横交错，涉及血流动力学、神经体液、细胞因子、基因等诸多方面，各种因素之间又可相互作用，共同推动LVH的发生，应加强各因素之间交互作用的研究，为LVH患者的干预提供新的见解，最大限度延缓及逆转LVH的进展，以期达到最大限度防治不良心脑血管事件的发生。