机器人直肠癌手术围手术期右美托咪定应用对肿瘤迁移的影响

石少玲， 黄凤， 周睿， 余云明

(1.重庆大学附属三峡医院 麻醉科，重庆 404000； 2.重庆大学附属三峡医院 放射科，重庆 404000)

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率位于所有恶性肿瘤的第2位，发病率位于所有恶性肿瘤的第3位[1]，直肠癌约占所有结直肠癌的1/3，其发病率和死亡率呈现出上升趋势。我国城市直肠癌的死亡率大于农村，随着饮食习惯的改变、经济水平的不断提高，直肠癌发病率和死亡率呈现出上升趋势，而城市发病率上升趋势更加明显。直肠癌管理是一个复杂的主题，其预后和生存与肿瘤临床分期密切相关，与结肠肿瘤相比，直肠肿瘤具有较高的局部复发率和较低的无病生存率，常常要求多学科评估来保证最佳治疗路径，如评估肿瘤的位置、分期和可切除性。

目前，手术切除是直肠癌治疗最重要、最理想的治疗方法。传统直肠癌根治术对直肠癌患者术后的肿瘤结局、并发症发生率和长期临床结局具有一定的影响。微创治疗技术的发展改变了大多数外科专业治疗策略的整个视角，而机器人被认为可以获得更好的手术表现，也成为了直肠手术一种替代方法。麻醉作为肿瘤手术的一个重要部分，在手术期间调整麻醉的滴速可优化患者的肿瘤发展、预后。右美托咪定作为常用镇定药物，对多种肿瘤的生长转移具有重要影响。本文作者着重综述了右美托咪定在机器人直肠癌手术中对肿瘤迁移的影响。

1 直肠癌发病风险及治疗手段

直肠癌约占所有结直肠癌的30%，主要是老年人的一种疾病，发病率在40～50岁之间显著增加，随着年龄的增长，风险也在增加。目前直肠癌的治疗仍以手术切除为主，放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗等为辅的综合治疗方案。直肠内超声已成为评估肿瘤浸润深度的最重要方法，作为排除转移性疾病和(或)识别局部晚期疾病的初步检查，能够较好辨别盆腔肿瘤组织、转移癌灶或淋巴结、炎症信号等[2]。直肠癌从正在接受筛查的完全无症状患者到伴有出血或即将发生梗阻的症状性肿块有很大的不同，外科医生需要评估几个重要特征，包括获得相关的临床病史，在初次就诊时进行详细的直肠检查，然后进行有限的内镜检查(乙状结肠镜检查)。

手术切除是直肠癌治疗的基础，疾病进展阶段分为早期和晚期，主要的转移因素是术前或术后辅助治疗的效用。一般来说，Ⅰ期(T1或T2和N0)是唯一不需要额外治疗的阶段，需要单独手术。直肠癌的晚期包括高于Ⅰ期的所有阶段，即Ⅱ期(T3或T4 N0)、Ⅲ期(任何N1)和Ⅳ期(任何M1)，其中单纯手术效果普遍较差[3]。直肠癌的不良预后与它经常出现在淋巴结累及的晚期有关，在所有晚期阶段都需要多模式治疗，选择治疗顺序至关重要。通过1种或多种新辅助治疗的结合，不仅可显著改善局部和远处的肿瘤控制，而且还能提高生活质量。

2 机器人在直肠癌手术应用的现状及优势

目前直肠癌的治疗手段仍以外科手术为主，机器人微创手术系统应用于从肿瘤诊断到筛查、早期干预、分期以及手术治疗等诸多领域，被认为是当代外科技术发展的重要趋势，可以在狭窄的空间视野内提供优越的视觉效果和更精确的解剖，最大限度减小创伤，操作稳定，更好地保护患者周围组织器官和手术安全，在不影响肿瘤根治的基础上，为术者提供了更加舒适的手术体位，减少术者疲劳，加快了患者术后康复，使病人在术后生活上获益，同时提高了护理工作效率。

1991年腹腔镜技术第一次引进到结直肠癌手术中，推动了微创外科技术的迅速发展。目前，以达芬奇机器人手术系统为代表的治疗手段被广泛应用，第一个报告的机器人手术是由Cadiere于1997年应用于胆囊切除术，2004年首例直肠机器人手术应用于直肠癌治疗，降低了直肠癌根治术的肺部感染及下肢深静脉血栓等并发症发生率，大量临床应用结果显示其具有潜在优势，具有良好的安全性和可靠性[4]，改变了直肠癌治疗的理念，加速了康复外科发展，并展现出广阔临床应用前景。然而，最近研究显示，腹腔镜和开放式直肠切除术以及机器人辅助开放式和腹腔镜手术的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)同非RCT的数据和结果有所不同，表明直肠癌患者总体生存期、无病生存期和生活质量是直肠癌关键的诊疗终点。尽管机器人手术具有显著减少术中出血量，降低中转开放率，加快术后胃肠道功能恢复，缩短住院时间等优势，但机器人与腹腔镜手术具有相仿的长期无疾病生存率和总生存率[5]。机器人手术对直肠癌病人近期结局、生活质量及预后的影响尚不明确，亟待设计更多的多中心RCT研究进行进一步的证实。

3 直肠癌手术的肿瘤迁移

肿瘤细胞无限增殖及肿瘤微环境中多因子、多细胞的相互作用是肿瘤形成的基础，右美托咪定应用于直肠癌围手术期，通过调节炎症因子及其受体能够有效调控免疫、血管生成及肿瘤细胞等多个环节，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及迁移，是阻碍肿瘤形成、恶化和治疗的有力手段和策略。

肿瘤细胞侵袭和转移是导致直肠癌患者术后复发和死亡的主要原因，肿瘤细胞对组织的侵袭是转移的一个关键的早期步骤，包括破坏基底膜和基质的迁移。长时间手术应激可能增加直肠癌患者术中、术后肿瘤细胞转移的风险，肿瘤侵袭在很大程度上依赖于癌细胞通过细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的迁移，促进肿瘤细胞在术中释放入血，肿瘤细胞向血管系统内灌注[6]及循环中的细胞外渗到周围组织是转移级联反应的步骤，进入血管系统后单个细胞可以作为循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC)单独循环，也可以作为循环肿瘤微栓(circulating tumor microemboli, CTM)聚集循环，最终导致肿瘤细胞扩散到整个循环系统和(或)淋巴系统，并进入远处的次级部位。最近的证据表明，细胞集体迁移是一组物理连接细胞的协调运动，是细胞发育和转移的重要驱动因素，是肿瘤迁移更主要的形式。迁移群体中的细胞之间以及迁移细胞与环境中其他细胞之间的相互作用，在刺激细胞运动、指导促进细胞存活等方面起着关键作用。

肿瘤转移仍然是癌症死亡的一个难以解决的原因，转移性疾病治疗中最显著的进步是免疫检查点抑制剂的发展，突出了T细胞和肿瘤细胞异型细胞间相互作用在转移中的重要性，同型和异型细胞-细胞相互作用是疾病进展的重要调节因子。T细胞向肿瘤的迁移可能是免疫治疗的一个关键限制因素。肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞之间的相互作用、血管和淋巴管的内皮细胞以及远处定植部位间质和实质的驻留细胞都可能参与疾病演变。可见，外科手术虽然是直肠癌治疗的主要方法，但临床证据表明，直肠癌手术创伤应激反应和内环境的改变可能对术中、术后肿瘤生长、肿瘤微环境变化及肿瘤侵袭、迁移具有一定的影响。

4 围手术期内右美托咪定对肿瘤迁移影响的研究进展

机器人微创手术技术逐渐用于直肠癌手术，尽管创伤较小，但麻醉和手术相关的组织创伤仍可刺激全身炎症级联反应，诱发机体释放大量细胞因子，引起应激和炎症反应，进一步加重围手术期炎症和免疫抑制，进而引发T细胞活性降低，抑制机体免疫功能，增加感染易感性和残留肿瘤细胞的生存概率，导致癌细胞扩散，影响手术效果及患者预后[7]，因此调控机体应激反应格外重要，对改善预后有重要意义。过度的炎症反应对创伤愈合产生不利影响，同时被认为会引起术后疼痛、疲劳、房颤和认知功能障碍[8]等并发症。

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛效果好，抗焦虑、抑制交感神经张力、稳定呼吸循环等多种药理学作用，其作为一种麻醉辅助剂被广泛应用于麻醉手术过程中以及重症监护中[9]，可减轻患者围手术期的应激和炎症反应，具有减少术后并发症，保护患者的免疫功能，改善临床疗效的作用。围手术期是发生肿瘤转移的危险时间窗口，右美托咪定的应用成为重症监护医生和麻醉医生的理想选择，优化围手术期麻醉给药方案，提升机器人直肠癌手术患者治疗的安全性，但其使用的局限性会对机体产生免疫抑制作用，可能制约直肠癌患者的生存周期，进而加速直肠癌手术患者的术后残余肿瘤的复发或远端转移，同时其对直肠癌患者围手术期免疫功能及应激反应的影响尚不明确。

右美托咪定不仅可用于患者手术麻醉，还可降低炎症细胞反应性，抑制促炎因子的释放。右美托咪定可显著抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭及迁移，白细胞介素(interleukin-6, IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、干扰素-γ(Interferon-γ, IFN-γ)可反映出机体炎症水平变化，手术患者右美托咪定输注后，IL-6、TNF-α、C反应蛋白(C-reactionprotein, CRP)、IL-1b和IL-8浓度显著降低，而IL-10浓度升高，表明右美托咪定具有抗炎作用，自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)、B细胞(B lymphocyte)表达增加，CD4+∶CD8+和Th1∶Th2值升高，表明右美托咪定可在一定条件下促进机体抗肿瘤免疫应答，减轻围手术期炎症反应，保护手术患者的免疫功能结肠癌围手术期患者使用右美托咪定对患者T细胞具有一定的保护作用。

右美托咪定能减少胃癌根治术患者血清中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α、核因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)和CRP的释放，下调NF-κB表达，保护T淋巴细胞，缓解胃癌组织切除后引起的炎症反应[5]，抑制卵巢癌细胞增殖及侵袭，还有利于胃癌及结肠癌组织切除后胃肠道功能的恢复，在骨巨细胞瘤中，右美托咪定具有一定的抗肿瘤作用。研究[5]表明，右美托咪定具有抗炎和器官保护作用，同时对降低恶性肿瘤患者围手术期机体应激反应强度及改善细胞免疫功能具有一定的作用，从而降低肿瘤细胞微循环转移的概率。

同时，右美托咪定应用于围手术期手术患者，可抑制血糖、肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇浓度，并减少释放围手术期应激激素(如儿茶酚胺、皮质醇和血糖)、炎症介质(如IL和TNF-α)以及减轻免疫细胞功能障碍(如CD4+T细胞)，能有效改善直肠癌手术患者围手术期外周血T淋巴细胞亚群，减少细胞因子分泌、缓解炎症因子反应、降低病死率，有助于术后快速康复。既往研究[10]证实，机体内免疫活性因子、信号转导通路、细胞功能是肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程，对肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等过程具有重要作用。右美托咪定通过中枢和外周神经系统α肾上腺素能与受体联合作用，减弱下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPA)和交感肾上腺反应，对围手术期葡萄糖稳态具有潜在的抑制作用。右美托咪定通过抑制交感神经活动，有效调控免疫炎症因子配体数量，减少儿茶酚胺和内源性糖皮质激素的释放，从而抑制患者术后免疫炎症反应。这些发现支持右美托咪定可以通过HPA轴和抗炎途径间接抑制手术患者的术后免疫，同时，能有效改善老年直肠癌患者术后胃肠道功能，缩短住院时间。右美托咪定对直肠癌的临床相关影响不尽相同，其可能会影响高表达α受体的肿瘤细胞的生长和转移，通过抑制局部微环境中的免疫T细胞及NK细胞功能，引起肿瘤细胞通过微环境发生转移，促进炎症、肿瘤等多种疾病的发展，对肠道肿瘤患者的免疫功能造成更不利的影响。因此，右美托咪定对机器人直肠癌手术围手术期的应激和免疫功能的影响是改善患者临床预后的关键。

5 总 结

机器人直肠癌手术围手术期手术创伤、全身麻醉药物应用等诸多因素对机体造成免疫抑制，进而加速术后肿瘤的转移和复发。右美托咪定作为一种麻醉辅助剂可能影响免疫活性细胞的功能、应激激素的分泌以及炎症介质的基因表达，对于肠道肿瘤患者，其抑制NK细胞及淋巴细胞功能可能加速残余肿瘤细胞的转移，因此，右美托咪定应用于直肠癌围手术期给药剂量和模式(弹丸注射、持续输注或两者联合)可能造成肠道肿瘤患者伤口愈合延迟、多器官功能障碍、增加发病率和死亡率风险等更不利的影响。

右美托咪定在特定类型癌症患者的手术治疗后，具有减弱免疫抑制、降低癌症相关死亡率和复发的作用，同时可减轻手术创伤引起的围手术期应激反应、炎症反应及改变血清细胞因子水平，保护了手术患者的免疫功能，减少了炎症反应对机体造成的损伤，并在作为麻醉辅助剂时表现出多方面的保护作用。然而，其与直肠癌围手术期患者应激反应、炎症、免疫功能抑制及临床结果之间关系尚不明确且报道较为鲜见，同时，手术创伤的时间和程度不易控制，易造成偏差，需要进一步开展特定手术类型相关的右美托咪定研究来评估其对机器人直肠癌手术围手术期患者的长期预后，以期为临床治疗提供参考。