青年结直肠癌的研究进展

孙亚亚,石欣

(1.东南大学 医学院,江苏 南京 210009; 2.东南大学附属中大医院 普外科,江苏 南京 210009)

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是常见的恶性肿瘤之一，根据 GLOBOCAN 2020的数据显示，目前CRC是全球第三大最常见的癌症，也是由癌症导致死亡的第二大最常见原因，2020年新诊断CRC约193.2万例，死亡人数达93.5万[1]。根据我国国家癌症中心公布的最新数据，2015年中国CRC新发病例38.76万例，占全部恶性肿瘤发病的9.87%，居癌症发病谱第4位；由CRC导致的死亡病例18.71万例，占全部恶性肿瘤死亡的8.01%，居癌症死亡谱第5位[2]。

以美国为代表的西方国家认为青年结直肠癌定义为<50岁诊断为CRC的患者[3]，而我国关于青年CRC的年龄分层界限尚未明确。过去的20年来，许多国家和地区的青年CRC的发病率在增加，而50岁以上人群CRC的发病率在发达国家中快速下降[4-5]。青年和老年CRC在肿瘤生物学和宿主方面存在差异，并且这种差异可能是其临床表现和总体预后差异的原因。本文作者将回顾青年CRC的流行病学趋势、危险因素、临床病理特点、预后与治疗以及针对50岁以下人群最新的筛查建议。

1 流行病学现状

在美国20～49岁的人群中，从1992年到2016年CRC发病率增加了近45%(8.6～13.1/10万)[6]。同样令人担忧的是，从2008年到2017年，50岁以下人群的CRC的死亡率每年增加1.3%，50～64岁人群的死亡率下降幅度较缓，约每年下降0.6%，而65岁及以上人群CRC的死亡率每年下降3%[7]。在加拿大[8]、英国[9]以及大多数欧洲国家[10]中，50岁以下人群中CRC的发病率也在持续上升。同时，青年CRC发病率增加的趋势并不局限于西方世界。Sung等[5]进行了一项跨国队列研究，涉及4个亚洲国家或地区，即中国台湾、韩国、日本和中国香港。在台湾(1995～2014年)和韩国(1999～2014年)，青年CRC的发病率在男性和女性中均有显著增加，变化最明显的是男性直肠癌，台湾每年增加3.9%，韩国每年增加6.0%。而在香港(1995～2014年)，只有直肠癌的发病率明显增加，结肠癌的发病率无明显变化。

根据中国最新的流行病学数据，40岁以下人群CRC的发病率和死亡率均处于较低水平，40岁开始发病率和死亡率呈现上升，50 岁开始上升趋势更快[11]，但是目前缺乏全国范围内CRC发病率变化的数据。Lui等[12]在研究中提取了中国上海和中国香港的相关数据，发现从1988到2007年，与50岁及以上的人群相比，50岁以下的人群CRC的发病率在增加。其中年度变化百分比(annual percentage change,APC)在中国香港为1.82%，在中国上海为1.13%，并且CRC发病率的增加主要是由直肠癌的增加引起的。2019年的一项全球范围内的研究[4]显示，2008年至2012年间，中国青年CRC的发病率经年龄标化后平均为6.4/10万，而APC从2003年到2012年为0.4%。

2 危险因素

目前青年CRC最大的危险因素是有该疾病的家族史，据估计，23%～39%的青年CRC患者有CRC家族史[13-15]。一级亲属被诊断为CRC的人患CRC的风险增加了2～4倍，并且这种风险随着亲属诊断年龄的降低而增加[16-17]。此外，一级亲属和远亲有腺瘤家族史也会增加发生CRC的风险[18]。

自20世纪80年代以来，大多数西方国家青年CRC发病率的上升趋势似乎反映了出生队列效应[10,19-22]。由于影响疾病风险的暴露(如行为、文化、生活方式和环境因素等)的变化，特定年龄的发病率因年龄组而异，就会产生出生队列效应[6,19]。在病例对照研究中确定的青年CRC的潜在危险因素包括男性[23]、黑人和亚裔[23]、CRC家族史[23-24]、大量摄入酒精或加工肉类[24]以及炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)[23]。相反，服用阿司匹林[25]和大量摄入蔬菜、柑橘类水果、鱼类、β-胡萝卜素、维生素C、维生素E或叶酸[24]有利于降低青年CRC的发病风险。在两项已发表的前瞻性研究中，久坐的生活方式(根据每周看电视的时间衡量)[26]和肥胖[27]与青年CRC的发病率增加有关。2020年的一项系统回顾和Meta分析表明，一些生活方式(吸烟、饮酒)、临床因素(肥胖/BMI升高、血糖升高、血压升高、甘油三酯升高)和慢性病(2型糖尿病、代谢综合征)与青年CRC有关[28]。但是，由于已发表的观察性研究很少，每一项危险因素只有2～6篇原始研究进行Meta分析，同时，无论是样本量还是定义青年CRC和研究中危险因素的标准都有很大的异质性。因此，需要更多可靠的观察性研究和前瞻性研究来证实这些观点。

3 临床病理特点

青年CRC发病部位最常见于直肠(42%)，其次是远端结肠(31%)和近端结肠(27%)，而老年人群中CRC在这些部位的发生率相似(分别为34%、32%和34%)[29]。最近的证据表明，与 50岁以上的CRC患者相比，青年CRC患者诊断延迟了7周至2年[15,30]。青年CRC患者更容易被诊断为晚期(Ⅲ～Ⅳ期)疾病[15,30-31]。在Glover等[32]的研究中，青年和老年CRC患者的Ⅲ～Ⅳ期疾病的比率分别为62%和46%；在Patel等[33]的研究中分别为53%和41%。在青年CRC患者中，对该疾病的认识较低、缺乏筛查、对症状认识不足以及不愿寻求医疗检查都可能导致诊断延迟和诊断时较高比率的晚期疾病[34]。尽管最佳实践可能建议尽可能减少延迟诊断，但研究尚未将延迟诊断与更严重的CRC分期或5年生存率联系起来[15,35]。

与青年CRC相关的病理特征包括肿瘤细胞分化不良、黏液腺癌成分和印戒细胞的存在[36-39]，这可能反映了该疾病潜在的分子特征。印戒细胞癌(定义为印戒细胞成分>50%的癌[40])在<30岁的患者中占CRC的6.1%～6.4%，在30～39岁的患者中占CRC的2.3%～2.4%[41-42]，在40～49岁的患者中仅占1.0%[42]，而只有1.0%～1.6%的老年CRC为印戒细胞癌[31,40,42]。数据表明，10%～30%的青年CRC为微卫星不稳定(microsatellite instability-high，MSI-H)[43-46]，相比之下，约15%[45]的所有的CRC为MSI-H。相比较老年CRC，青年CRC患者拥有更低比例的CpG岛甲基化(CpG island methylator phenotype，CIMP)和更高比例的长散在核元件1(long interspersed nuclear element-1，LINE-1)低甲基化[47-49]。因此，某些早期暴露引起的遗传和表观遗传的改变可能导致其在青年CRC中起到病因学作用。

4 预后与治疗

青年CRC的预后是有争议的，一些研究结果表明，与老年CRC相比，青年CRC生存率较差[50-53]，而其他研究则表明两者预后相同[54-58]或青年CRC有更好的预后[31,38,59-62]。值得注意的是，对于青年CRC，存在着积极甚至过度治疗的情况[31,38,57-58,60,62-63]。一项使用美国军事卫生系统数据库的研究发现，青年CRC患者在疾病阶段平均接受的术后全身化疗疗程是65～75岁患者的2～8倍[57]。一些研究结果表明，对青年CRC的积极治疗可提高生存率[38,64]，而其他研究的数据则显示更加积极的术后治疗并不能明显改善预后[31,57,62]。目前，青年CRC的预后特点、临床管理方案以及特定治疗方案的预测性生物标志物尚未确定。值得注意的是，由于研究设计和人群的异质性，不同研究的发现往往是不可比较的。

5 预防与筛查

可用于无症状人群中青年CRC早期筛查有两种策略：(1) 基于遗传学、生活方式、家族史和其他因素的精确筛查。(2) 以人群为基础的一般风险筛查。基于家族史的早期筛查是早期发现和预防青年CRC的主要精确筛查策略。最近的一项研究报告强调了基于家族史的筛查的重要性，如果实施了早期筛查，98%符合家族史标准的患者可以更早诊断出(甚至可能预防)CRC[65]。

目前关于一般风险人群(average-risk population)的定义在全球各国家所制定的CRC筛查指南或共识中的标准具有一定的差异。大多数指南均把有无CRC家族史作为判定风险程度的一个重要指标，中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020)中将“一般风险人群”定义为不具有以下风险因素者[66]:(1) 一级亲属具有CRC病史(包括非遗传性CRC家族史和遗传性CRC家族史)；(2) 本人具有CRC病史；(3) 本人具有肠道腺瘤病史；(4) 本人患有 8～10 年长期不愈的炎症性肠病；(5) 本人粪便潜血试验阳性。但对于散发性CRC的高危人群判定标准，指南中并未做具体推荐。同时指南推荐对于评估为中低风险的人群在50～75岁接受CRC筛查，评估结果为高风险的人群在40～75岁起接受CRC筛查。而在2018年，美国癌症协会(ACS)建议，对于一般风险人群应在45岁时开始进行筛查[67]。与之前推荐的在50～75岁之间每10年进行1次结肠镜检查相比，从45岁开始进行筛查预计每1 000名40岁的人增加25年的挽救生命年(增加6.2%)，每1 000名40岁的人多做810次结肠镜检查(增加17%)[68]。而适合我国的CRC筛查年龄以及方案仍需综合考量我国的CRC流行特征、人群筛查依从性、筛查获益以及卫生经济学证据等。

理想情况下，筛查应该根据每个人的患病风险量身定做。然而，目前CRC的筛查建议中还没有采用个体化的风险评估。既往国内CRC筛查专家共识提出并推荐亚太CRC风险评分[69]，但对于结直肠肿瘤的预测能力较为有限。更复杂的方法可能在未来为青年CRC的精确筛查提供信息，它利用更复杂的基于家族史的风险模型、遗传风险评分以及饮食、生活方式、环境和体质因素，从而提高筛查和早期发现青年CRC的效率。利用瑞典全国范围内的癌症数据，一项研究发现，如果考虑到亲属患有CRC的确切人数和年龄，可以更准确地估计未受影响亲属在多大年龄可能达到10年癌症发病风险，这些年龄通常与根据当前指南推荐的起始筛查年龄相差很大[70]。通过遗传风险评分进行风险分层，它是根据个体所具有的所有遗传变异叠加计算而来。最近的一项研究[29]显示，在无家族史的个体中，与得分较低的个体相比，遗传风险评分较高的个体患CRC的风险增加4.3倍。虽然上述研究只局限于关注欧洲血统的人群，但是这些结果提出了一种令人兴奋的可能性，即除家族史外的其他因素有希望提供精确筛查建议和其他预防性干预措施，尤其是对45岁以下的人。然而，目前这方面的证据很少，还需要进一步的研究。