影像引导食管癌放射治疗研究进展*

2023-01-21刘懿梅陈美宁邓小武彭应林

肿瘤预防与治疗 2022年12期

刘懿梅，陈美宁，邓小武，彭应林

510060 广州，中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室/肿瘤医学协同创新中心放疗科.

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率居高不下，在我国恶性肿瘤流行病学统计中分别位居第六位及第四位［1］。放射治疗（放疗）联合其他治疗方式的综合治疗是中晚期患者的主要治疗手段［2］。然而，由于食管癌放射治疗的照射靶区范围较大，很多重要的正常组织包括肺、心脏等在接受常规放射治疗时会接受到相当高的剂量照射，引起诸如放射性肺炎或后期心血管系统损伤等并发症，从而影响了肿瘤靶区获得足够的根治性放射治疗剂量，或者影响患者的生存质量［3-4］。现代先进放疗技术三维适形放射治疗和调强放射治疗均能达到在提高局控率的情况下减少放疗毒性的效果［5-7］。但是，这种精确放疗技术的应用仍然存在一些未能很好解决的问题，包括由于食管癌放疗的体位固定和重复性较差导致的摆位误差、分次放射治疗期间肿瘤退缩和呼吸运动造成的肿瘤靶区和周围重要器官的内移动、以及患者体内器官的物理密度和生物特性改变等，会导致治疗照射的剂量及生物效应与计划设计之间产生较大的偏差［8-9］。随着放疗技术的发展，使用各种在线成像手段可在分次治疗前或治疗中获取患者影像，跟踪大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）和危及器官（organs at risk，OARs）位置、形状和密度改变的影像引导放疗（image guided radiotherapy，IGRT）技术可以修正摆位误差或修改治疗计划，以期减少上述偏差［10-12］。IGRT可缩小治疗分次之间的摆位误差，以期提高局控率，并降低放疗毒性。本文将对IGRT技术在食管癌放射治疗中的应用和发展趋势加以综述。

1 2D影像引导食管癌放疗

二维（2D）影像引导主要包括2D 兆伏级（MV）影像和2D 千伏级（kV）影像，其中2D MV影像主要通过电子射野影像系统（electronic portal imaging device，EPID）拍片获取，并与放疗计划的数字重建放射影像（digitally reconstructured radiograph，DRR）进行影像配准和摆位误差校准。2D kV影像主要通过加速器机载的kV影像系统，容积影像系统（x-ray volume imaging，XVI）或机载影像系统（on-board imaging，OBI），拍摄数字化X线照片获得，并与放疗计划DRR图进行图像配准和摆位校准。

1.1 2D MV影像引导食管癌放疗

EPID是最早的IGRT技术之一，在精确放疗中起着重要的作用。EPID是利用非硅晶平板获取2D MV影像的影像系统，采集时间短，射野信息获取量大，可获取摆位误差的大小。临床常用于患者治疗前的摆位验证，通过与DRR配准从而修正摆位。胡俊等［13］利用EPID 拍摄0°和90°/270°射野验证片，发现在X、Y和Z 轴上误差分别为3.33%、6.67% 和10%（3～5 mm），未发现误差超过5 mm者，并指出误差3～5 mm的患者应进行重新摆位，可提高摆位的准确性。张玲玲和钱月红等［14-15］也分别用EPID对食管癌患者调强放疗的摆位误差进行研究，得到相似结论。黄瑾萍等［16］用EPID摆位验证发现胸中、下段患者摆位误差高于颈段、胸上段，且指出放疗期间部分患者消瘦明显，应及时进行重新定位电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）和计划设计，将有助于提高放疗精度。EPID不仅可以实时修正食管癌放疗摆位误差，还可以确定计划靶区（planning target volume，PTV）的外扩边界大小［17-19］。然而，EPID引导食管癌放疗摆位时，常以椎体或骨性结构作为靶区参照，但研究证明事实并非如此，靶区与椎体的相对位置会发生变化，有研究指出在没有影像引导的情况下，肿瘤头脚方向的位置误差可高达10 mm，EPID可能低估了肿瘤的位置变化［18］。EPID相对三维（3D）影像而言，其软组织分辨率差。因此采用3D在线IGRT，才能进一步验证食管及食管内肿瘤位置，以提高食管癌放疗的准确性。

1.2 2D kV影像引导食管癌放疗

随着放疗技术的进步，现代的放疗加速器集成了机载kV级X线影像系统（XVI或OBI），该系统可以获得患者治疗体位的2D和3D X线影像。Martins等［20］报道了使用2D kV影像引导食管癌放疗可以提高摆位的准确性，观察到摆位误差导致的PTV外扩边界在前后、头脚和左右方向的大小分别为0.9 cm、1.1 cm和0.8 cm。尽管2D kV影像可以通过骨性结构的配准来纠正摆位误差，但不能观察器官的内部运动，因此需至少放置3个金属标记物在靠近肿瘤或瘤床的位置，以准确定位靶区。相比于2D MV影像，2D kV影像的优点是对比度好、空间分辨率高且成像剂量低［21］。不过2D MV影像引导是同源射束引导，可避免kV影像系统中心和治疗射线的等中心不一致带来的误差。2D kV影像获取速度快，曝光率低，但是其软组织分辨率仍然偏低，因此具有较好软组织分辨率的3D kV影像将是获取食管癌摆位信息的更好选择［22-25］。研究也证实，用3D kV影像引导食管癌放疗时观察到的摆位误差小于2D kV影像，因而所需的PTV边界更小，这将会减少正常组织的受照剂量［20］。

综上所述，当使用金属标记物作参考定位时，通常2D成像足以实现适当的定位，可使用2D kV影像进行食管癌放疗引导摆位。在没有金属标记点作为基准的情况下，需要获取3D影像，以引导食管癌放疗摆位［21］。

2 3D影像引导食管癌放疗

放疗中可通过集成的影像设备获取3D体积影像，如通过安装在机架上的OBI系统或XVI系统可获取较高软组织分辨率的锥形束CT 影像（cone beam computed tomography，CBCT）；或通过加速器室内安装的滑轨CT系统（CT-on-rail）、一体化CT加速器（如联影CT加速器）和螺旋断层放疗加速器（helical tomotherapy，HT）等获取在线3D kV CT或MVCT影像；或通过磁共振加速器获取在线磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）。临床应用中，2D影像获取迅速，但只能参考骨性标志进行摆位修正，但3D影像可以评估软组织，包括食管（肿瘤）和OARs，提供更准确的摆位验证［26］。

2.1 3D CBCT影像引导食管癌放疗

CBCT影像引导是指在每次治疗前、治疗中和治疗后获取患者在线影像，并与计划CT影像进行配准，得到配准结果，用以移床修正，以校正患者治疗摆位误差。国内外学者分别利用CBCT影像对食管癌放疗的摆位误差、PTV外扩边界和剂量学差异分别进行研究。有研究发现在食管癌首次治疗中，可通过CBCT引导显著降低其摆位误差，且对于分次间摆位误差，CBCT也有很好的修正作用［27］。许峰等［28］分析胸部CBCT引导配准数据，结果显示仅有3.4%的摆位误差在3D方向＜2mm，头脚（SI）误差最大可达18.9 mm。同时指出在左右（LR）、前后（AP）和头脚（SI）方向分别外扩约6 mm、6 mm和10 mm margin时，摆位误差可减少90%。谢志原等［29］分析了食管癌患者146次治疗前、摆位后和摆位误差修正后的CBCT数据，得到其首次摆位误差在X轴方向较小，为（0.85±3.56）mm，在Y和Z方向误差较为明显，分别为（-2.31±2.10）mm和（1.82±4.00）mm。李建成等［30］对CBCT影像＋6D治疗床修正引导食管癌放疗摆位进行研究，指出纠正6D方向误差的干预点为：平移＞1 mm，旋转＞0.5°，以提高食管癌放疗的准确性。亦有研究计算CBCT的系统误差和随机误差以及食管癌患者放疗摆位的CTV-PTV的外扩边界［31-32］，其中Yamashita指出基于CBCT引导的PTV 边界应在各个方向上都需要 8 mm［33］。尚凯［34］进一步用CBCT影像计算了食管癌摆位误差对放疗剂量的影响，提示CBCT引导摆位修正可提高剂量照射精度。

2.2 3D CT影像引导食管癌放疗

CBCT是临床应用最多的IGRT技术之一，但

CBCT 影像获取时间长，扫描过程中由于患者呼吸生理运动产生的伪影，使其空间分辨率降低。CBCT影像易受散射线影响，其质量较差，而且CT值不稳定。因此CBCT影像在食管癌放疗中很难辨别肿瘤靶区的位置，给医生带了很大挑战。而随着CT-onrail系统、联影uRT系统和螺旋断层放疗系统出现，可在线获取kV CT和MV CT影像，相比于CBCT影像，具有更好的软组织分辨率，可更好地引导食管癌放疗摆位，甚至实现自适应放疗。

2.2.1 MV CT影像引导食管癌放疗螺旋断层放疗是一种利用HT系统进行强度调节的放射治疗［35］，它通过比较每日MV CT和计划CT 影像来引导放疗摆位。该断层治疗系统包括使用互信息算法的配准软件，用于自动配准MV CT和计划CT影像并得到平移和旋转校正数据［36-37］。虽然MV CT的影像质量，特别是软组织对比度，与传统kV CT相比有一定的不足，但既往研究表明，MV CT获得的影像足以显示软组织、骨性和肿瘤结构的细节［38-40］。利用体模进行验证，发现其自动配准常规能够在几秒钟内找到正确的平移和旋转，精确度小于1 mm［38］。Chen等［41］通过每天的MV CT扫描，评估食管癌放疗期间食管的生理运动及肿瘤变化，结果显示，在治疗前使用MV CT进行影像引导，可以有效地监测摆位误差，从而减少PTV的外扩边界，减少对重要OARs的辐射剂量，从而降低治疗毒性，使得提高靶区剂量成为可能。另外，对于局部晚期胸段食管癌患者，MV CT影像可通过周围肺和椎体的参考对比来评估肿瘤位置变化。

2.2.2 kV CT影像引导食管癌放疗相对于CBCT，诊断级kV CT影像对比度与软组织分辨率更优。目前，CT-on-rail和联影CT加速器（uRT-linac506c，联影医疗，中国）可以支持每次治疗在线扫描CT图像，为食管癌放疗提供了更有效的影像引导工具。薛莹等［42］利用Siemens Oncor Linac配置的滑轨式安装的诊断级CT（kV CT）装置，获得靶区以及OARs的准确位置信息，来确定出统一准确的标准，从而精确高效评估并修正摆位误差，以提高摆位验证精度。

2.2.3 MRI影像引导食管癌放射治疗 MRI具有优于CT影像的软组织分辨率，可以更准确地进行放疗靶区勾画及定位［43］，且成像过程没有额外辐射，可在治疗过程中连续采集患者影像，全程监控患者靶区及周围器官的运动和形变［44］。因此MRI引导放疗被认为是目前最先进的IGRT技术。最新研究表明，通过在加速器上集成 MRI成像设备（如ViewRay公司的MRIdian系统［45］、Elekta公司的Unity系统［46］等），支持实现放疗计划的调整和优化，实施MRI引导的放疗（MR guided RT，MRgRT），可提高大部分肿瘤的治疗获益［47］，带来放疗技术的革命性进步。食管癌放疗中由原发肿瘤、受累淋巴结和沿食道的食道周围脂肪组成的肿瘤临床靶区（Clinical target volume，CTV）在CBCT上通常很难区分，而MRgRT可以解决上述问题。Boekhoff等［26］研究认为MRI有助于准确地定义食管癌的GTV和CTV，使用MRI的直接CTV（或GTV）配准方法与目前的临床CBCT-IGRT方案相比，能适度增加靶区覆盖率。不过MRI引导食管癌仍有缺点，常规3D MR扫描所得影像未包含整个呼吸周期肿瘤的运动轨迹，很难评估呼吸运动的影响，尽管大多数患者的呼吸幅度小于10 mm［48-50］，但由于边界不清，仍会导致剂量准确性下降。因此，纳入弥散加权成像可以提高胃食管交界处的识别准确度，且在治疗前MRI扫描中应建立一个准确的参考GTV，并通过形变配准技术与实时MRI上的GTV进行融合比较，以引导食管癌放疗［51］。

3 4D影像引导食管癌放疗

3D影像扫描时加入时间轴，称为四维（4D）影像，采用4D IGRT成为了新的热点。现食管癌IGRT技术有采用4D CBCT、4D CT和4D MR影像引导，即患者治疗前、后扫描4D CBCT、4D CT和4D MR，得到与患者呼吸周期对应肿瘤的运动范围，并与计划4D CT影像进行融合配准，进行误差分析和修正，进而提高放疗精度。

3.1 4D CBCT影像引导食管癌放疗

葛小林等［52］使用4D CBCT引导食管癌放疗中的摆位修正，结果显示，误差修正前头脚（SI）、左右（LR）、前后（AP）方向的摆位误差分别为（5.6±0.4） mm、（3.4±0.5） mm 及（2.2 ±0.2） mm，经过摆位校正后其摆位误差分别为（1.6 ±0.2） mm、（0.2±0.1） mm 和（0.3±0.2） mm。同时指出食管癌放疗首次摆位精度较差，经过4D CBCT摆位修正后，精度可以小于3 mm，保证PTV的覆盖足够，提高了放疗的准确性。该研究也发现相比于3D CBCT引导摆位，4D CBCT引导时PTV的外扩边界可进一步缩小，有效地减少OARs的受照剂量。Tran等［53］研究采用4D CBCT比较不同配准范围（骨、靶区、隆突）对影像引导的影响，重点研究隆突是否为有效的靶区替代物，并且还评估了0.5 cm的PTV 外扩边界是否足够。研究发现，与椎体相比，在Y方向隆突能更好的作为靶区替代品。

3.2 4D CT影像引导食管癌放疗

相比于4D CBCT，4D CT的图像质量更好，可以更好地进行靶区位置和体积变化的评估。Wang等［54］通过模拟CT机分别在食管癌放疗10次和20次后重复采集4D CT图像，发现GTV平均缩小了10%和25%。分次间GTV中心位移在上下方向（中位数为3.1 mm）显著大于左右方向和前后方向（中位数分别为1.6 mm和1.4 mm，P＜0.01）。有研究每5次放疗后重新扫描4D CT，用于分析记录近端和远端标记物的内位移，并通过图像融合，可以得到分次内的位移［55］。王雪等［56］基于重复4D CT增强扫描探讨了食管癌患者同步放化疗疗程中心脏体积变化。也有研究用每周4D CT与计划CT比较，使用膈肌作为食管癌靶区的解剖标志，结果指出膈位（偏移）的变化和肿瘤位置的变化与临床相关，且这些运动效应可能导致治疗错过目标体积，造成剂量过量或剂量不足［12］。目前，CT-on-rail和联影CT加速器可以支持每次治疗在线扫描4D CT图像，为食管癌放疗靶区的运动监测提供了更有效的影像工具。但4D CT扫描时间长，配准方法复杂，因此在临床中应用相对较少。

3.3 4D MRI影像引导食管癌放疗

Cine-MRI可获得具有较高时间分辨率的连续图像，具有实时观测放疗中靶区与OARs的位置变化的功能，在量化评估放疗靶区内运动方面具有非凡的价值［51］，因此Cine-MRI引导放疗成为了4D IGRT的技术之一。Heethuis等［49］采用每周Cine-MRI对新辅助放化疗过程中食道肿瘤的腔内运动变化进行无创量化。评估了肿瘤在头脚侧（CC）、前后侧（AP）和左右侧（LR）方向的运动，并分析肿瘤运动模式。结果显示肿瘤在CC方向的运动最大，平均峰值运动为（12.7±5.6） mm，其次是AP方向的平均峰值运动为（3.8 ±2.0）mm和LR方向的平均峰值运动为（2.7±1.3） mm。10分钟的平均肿瘤运动为（1.5±1.8） mm，最大为11.6 mm。根据研究结果还指出放疗期间实时的肿瘤运动管理是安全减少PTV外扩边界的先决条件。Boekhoff等［26］用Cine-MRI研究发现食道肿瘤的呼吸运动将导致PTV边缘剂量梯度的锐度下降，主要是在CC方向。目前Elekta公司的Unity系统可以每次行Cine-MRI扫描，支持食管癌患者治疗中实时监测靶区与OARS的变化。

4 光学体表影像引导食管癌放疗

光学体表影像引导放疗（surface-guided radiotherapy，SGRT）是一种通过实时光学体表成像（optical surface imaging，OSI）方式，在治疗前引导患者放疗摆位和治疗中实时监测患者体位变化的IGRT技术，该技术成为临床应用中最具发展潜力的技术之一。光学体表成像是一种非电离辐射成像方式，提供具有大视野的实时3D表面成像，适用于室内患者摆位引导，以及在放疗时进行实时运动监测。理想情况下，如果内外关系已知，单独使用SGRT就可以在适当的安全边界下推断患者的肿瘤位置。换句话说，当内外关系已知时，OSI视野内作为患者定位替代物的感兴趣区域也可以成为肿瘤定位替代物。然而，由于食管癌患者的体表影像不一定能推断出内部肿瘤的位置，SGRT摆位可能仍然需要IGRT通过对准内部肿瘤或肿瘤替代物来验证和调整设置［57］。如果能建立内外肿瘤运动预测模型，且具有足够的准确性和可靠性，OSI则可实现IGRT。有研究采用统计和机器学习方法建立内外运动关系［58］。基于OSI的运动预测需要更复杂的方法来处理更全面的运动数据，因此，在深度学习技术蓬勃发展的背景下，它有可能提供更好的临床解决方案。

5 食管癌IGRT的发展趋势

5.1 基于剂量引导放射治疗

IGRT不仅仅限于摆位误差的修正，因目前应用的（kV/MV）-CT、（kV/MV）-CBCT和MRI也不仅仅可以提供影像，同时可以进行靶区剂量分布计算和累积剂量叠加，可以实现基于放疗剂量引导放疗（dose-guided radiotherapy，DGRT），未来将进一步提高这些影像软组织分辨率和实时剂量监测的能力，实现影像和剂量双重引导下的放射治疗，以实现个体化精准放疗。然而，欲实现DGRT，还需解决两个关键技术问题：①在线影像上实现剂量计算；②在线影像上实现靶区与OARS的快速勾画。对于CBCT，其散射伪影大，图像质量低，不能进行精准剂量计算，且勾画困难。对于MRI，无法提供准确的组织密度信息而无法支持放疗剂量计算。近年来，随着人工智能，尤其是深度学习方法的迅速发展，为CBCT和MRI影像实现剂量计算和快速勾画提供了解决方案，且达到了临床满意的精度［59-60］。另外，联影CT加速器（uRT-linac506c，联影医疗，中国）支持每次在线扫描诊断级CT图像，可支持放疗靶区与OARS的勾画以及剂量精准计算，为DGRT技术的实现提供了平台和解决方案。

5.2 基于影像组学引导放射治疗

肿瘤存在异质性，即使病理类型、分化程度、临床分期及治疗手段相同，不同患者的治疗响应、放射敏感性及预后往往不同。在肿瘤放射治疗的计划设计和实施过程中，利用治疗前和治疗中采集的功能影像，包括MRI和正电子发射断层影像（Positron emission tomgraphy，PET）等，监测肿瘤和其他OARS的变化并进行量化分析，用以预测治疗的预后和引导修改放疗计划，是目前研究的热点方向之一。影像组学分析是近年来新兴的一种前沿技术，其利用现代计算机信息技术，对CT、MRI和PET等医学影像进行通过聚合向量、统计分析和高阶变换等方法作特征数据化处理，转化为具有高分辨率、高维度、可提取的特征数据，包括灰度、纹理和几何形状等类型的高维空间特征参数［61］。对影像的感兴趣区域进行分割处理后、对各个区域的特征数据可以分别进行提取、定量和开展高通量分析，用于监测和/或预测癌症治疗的治疗反应［62-64］。结合人工智能深度学习方法，将这些影像与临床结果进行训练，可得到准确预测患者临床疗效的模型，并实现基于影像组学引导的放射治疗。