震波治疗在严重冠状动脉钙化病变中应用进展

刘房春 张健

由于人口老龄化，严重冠状动脉钙化患者的比例越来越高，冠状动脉钙化病变仍然是当代介入医生所面临的一个重大挑战。严重钙化病变可影响药物支架的输送，改变支架动力学特性，损坏药物聚合层影响药物传递，导致支架不能充分扩张，增加支架内血栓和再狭窄的风险，最终影响手术治疗效果和临床预后[1-2]。目前，钙化病变治疗主要包括球囊扩张术(切割球囊、耐高压球囊、棘突球囊、双导丝球囊等)和钙化斑块消蚀技术(斑块旋磨术、轨道旋切术、准分子激光)。球囊扩张可能不能充分扩张钙化斑块，而且还可增加冠状动脉夹层和穿孔的风险[3]。钙化斑块消蚀技术，对深层钙化作用小[4]，技术要求高，学习曲线长，且并发症风险高，包括冠状动脉穿孔、房室传导阻滞、慢血流和无复流等[3， 5-6]。在本综述中我们讨论了应用震波球囊进行冠状动脉血管内碎石术(intravascular lithotripsy，IVL)治疗严重冠状动脉钙化病变的效果，并回顾了IVL的主要临床试验，并评估其临床应用情况。

1 震波球囊装置和作用机制

震波球囊是一种最近被批准用于治疗冠状动脉钙化病变的设备，是由体外碎石术自20世纪80年代以来成功用于治疗肾结石的方法演变而来，但其脉冲强度更小，只为泌尿外科冲击波碎石术的十分之一[7-8]。冠状动脉IVL系统主要由便携式发电机、电缆连接器和震波球囊导管组成，可以兼容6F指引导管，并在0.014英寸导丝上使用。震波球囊的直径为2.5～4.0 mm，单一长度为12 mm。该半顺应性球囊内有多个不透光碎石发射器，其中充满了50%对比剂和50%的0.9%生理盐水，并与发电机相连。发射器接收来自发电机的电脉冲，然后在球囊内中产生一个气泡，在球囊内膨胀和塌陷，产生周向的声压波。该声波能穿过正常血管组织，选择性地作用于血管内膜及中膜钙化斑块，从而使其产生裂隙，改善血管的顺应性，有效压力约为50 atm，同时尽量减少对血管壁的创伤。该发生器以1个脉冲/s的频率依次发送10个脉冲，每个导管最多可发送80个脉冲(8个周期)。震波球囊的工作原理是利用冲击波震碎钙化病变。球囊发出和钙化病变相似波长的冲击波，利用共振原理震碎钙化病变，不损伤血管和支架的同时治疗钙化病变，且很少出现无复流的问题。

2 震波球囊的临床试验证据

Disrupt CAD Ⅰ试验[9]是第一个前瞻性、多中心、单臂试验，该实验旨在评估在支架置入术前应用震波球囊技术治疗严重钙化冠状动脉病变患者的有效性和安全性。该研究在5个国家的7家不同的医院进行，共纳入60例患者。纳入的研究人群为至少由一处病变需要进行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)，且伴严重钙化、血管直径狭窄≥50%、病变长度≤32 mm。研究的主要终点是“临床成功”，定义为震波球囊在支架置入后能够产生残余直径狭窄<50%，住院期间无主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)(包括心原性死亡、心肌梗死或靶血管重建)发生。主要的安全终点是随访30 d内无MACE发生。主要安全和临床成功终点，均与Orbit II试验[10]一样。术前病变狭窄程度平均为72.5%(58.5%～77.0%)，病变长度平均为18.2 mm(14.1～25.4 mm)，所有患者均存在严重钙化。结果发现，高达95%接受震波球囊治疗的患者病变支架的治疗效果良好(残余直径狭窄<50%，住院期间无MACE发生)。此外，随访显示30 d和6个月的MACE发生率分别为5%和8%。本试验未发现穿孔、夹层、血栓形成、慢血流或无复流等术中并发症。

Disrupt CAD Ⅱ试验是在欧洲进行的前瞻性、多中心、单臂试验[11]，是进一步评估震波球囊在严重钙化病变中的疗效。共纳入了来自9个国家15家医院的120例患者。入选标准与Disrupt CAD Ⅰ基本一致。术前造影显示术前病变狭窄程度为60.0%±12.0%，平均病变长度为(19.5±9.8)mm。7例(5.8%)发生与震波球囊相关的MACE(非Q波型心肌梗死)。随访30 d时，MACE发生率为7.6%，包括心原性死亡1例，Q波型心肌梗死1例，住院期间非Q波心肌梗死7例，靶血管重建1例。最终94.2%的患者治疗成功。所有患者在支架置入术后均有残余狭窄，但均<50%。所有患者的震波球囊导管输送、靶病变的治疗和随后的支架输送均取得成功。并发症方面，有1例B型夹层和1例C型夹层，均进行保守治疗。其余患者无严重血管造影并发症。此试验并对47例患者(术前48例)进行光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查发现，78.7%的患者中发生钙化斑块的断裂，55.3%为多处断裂。在药物洗脱支架置入后，最小管腔面积从(2.33±1.35)mm2增加到(6.10±2.17) mm2(P<0.001)。该研究显示对于需要血运重建的严重冠状动脉钙化病变患者，支架置入前的震波球囊可安全地进行，并发症发生率低，手术成功率高。

Disrupt CAD Ⅲ试验是一项在4个国家(美国、英国、法国和德国)进行的前瞻性、多中心、单臂研究[12]，旨在评估震波球囊进行IVL进而优化严重原位冠状动脉钙化病变患者置入支架的安全性和有效性。共纳入431患者，纳入的研究人群为至少由一处病变需要PCI，且伴严重钙化、病变长度≤40 mm、参考血管直径2.5～4.0 mm。对100例患者在震波球囊IVL前、IVL后和支架置入后进行OCT成像。结果发现，92.2%达到主要安全终点，92.4%获得主要有效性终点(支架输送伴残余狭窄<50%、住院期间无MACE发生)。随访30 d内的MACE发生率和靶病变失败率分别为7.8%和7.6%。术后造影显示，所有患者支架术后残余狭窄均<50%，99.5%的残余狭窄<30%，其中两例发生了严重并发症(1例为F型夹层，1例为冠状动脉穿孔)。在心律失常方面，41.1%出现IVL诱导的心室夺获；与未发生的患者相比，IVL诱导心室夺获的患者收缩压下降更常见(40.5%比24.5%，P=0.0007)，但两组的收缩压下降的幅度相似(P=0.07)。IVL诱导的心室夺获并不会导致任何患者在围术期出现持续的室性心律失常。多因素Cox回归分析显示心率<60次/min、男性和IVL脉冲总数是IVL诱导心室夺获的独立预测因子。OCT亚组分析显示，IVL治疗和支架置入后，最小血管腔面积为(6.5±2.1)mm2，较前明显增大，面积狭窄减少至21.9%±18.9%(P<0.001)。67.4%在IVL后发现钙化断裂，67.7%发现多发性钙化斑块断裂。IVL后和支架后钙化断裂的比例及最大深度相似，但支架扩张后最大断裂宽度增加[从IVL后(0.55±0.45)mm增加至支架置入后(1.32±1.04)mm，P<0.001]。该研究证实震波球囊IVL通过以圆周、透壁的方式发射声压波，IVL主要是在多个平面上产生圆周式钙化病变断裂，因此很少导致由于斑块切除技术的导丝偏移而发生的单平面的断裂凹陷。IVL可增强血管顺应性以促进最佳支架扩张，这可以从支架扩张后断裂宽度的增加中得到证实。

Disrupt CAD Ⅳ试验是近期发表的在日本进行的前瞻性、多中心、单臂临床试验[13]。该研究是评估IVL治疗日本严重冠状动脉钙化狭窄患者的安全性和有效性。该研究共入组64例患者，随访30 d的MACE发生率为6.2%，4例患者均为住院期间非Q波型心肌梗死。无心原性死亡、Q波型心肌梗死或靶血管血运重建等不良事件发生。手术成功率为93.8%，血管造影显示残余狭窄<50%和≤30%的比率均为98.4%。唯一严重的血管造影并发症是IVL后的D型夹层，置入药物洗脱支架后夹层消失。无冠状动脉穿孔、急性闭塞、慢血流、无复流或支架内血栓形成等并发症发生。基于OCT成像，53.5%患者的震波球囊IVL治疗病变出现钙化断裂，其中60.5%的病例出现多发性断裂。IVL后和支架后钙化断裂的比例及最大深度相似，但支架扩张后最大断裂宽度增加[从IVL后(0.59±0.56)mm增加至支架置入后(1.13±0.95)mm，P=0.003]，与Disrupt CAD Ⅲ试验结果相一致。该研究还采用倾向性匹配方式选择既往数据作为对照组，非劣性分析显示IVL治疗严重钙化病变的安全性和有效性不劣于欧美人群。而且最近一项针对系列Disrupt CAD试验的水平荟萃分析显示[14]，震波球囊IVL促进了严重冠状动脉钙化病变的支架置入成功，手术成功率高，故震波球囊IVL治疗严重冠状动脉钙化病变是安全和有效的。

3 IVL在真实世界的应用

多个真实世界的数据也证实了IVL治疗严重冠状动脉钙化病变的安全性和有效性。Wong 等[15]纳入26例患者，所有病例均有血管造影成功(残余狭窄<20%)，无手术并发症发生。Aksoy等[16]共入组71例患者，分为震波球囊IVL治疗新生钙化病变的患者(A组，39例)、球囊扩张失败后IVL治疗的患者(B组，22例)和支架扩张不充分后行IVL治疗的患者(C组，17例)。主要终点是手术成功(支架内残余狭窄<20%)和安全性结果(手术并发症、住院期间发生MACE)。结果显示84.6%(A组)、77.3%(B组)和64.7%(C组)达到了手术成功的主要终点。所有病变均可输送IVL装置和完成IVL治疗。安全性方面，观察到4例发生B型夹层，无严重并发症。无患者住院期间发生MACE。7个冲击波球囊在治疗期间破裂，无任何并发症。Aziz等[17]共入组190例患者(200个病变)，平均年龄为72岁，使用IVL进行治疗。急性冠状动脉综合征占91例(48%)。结果显示，99%的病例获得了手术成功，并发症发生率为3%。中位随访222 d，出现2例心原性死亡(1%)，1例靶血管再次心肌梗死(0.5%)，3例靶病变血运重建(1.5%)，不良事件发生率降至2.6%。Iwanczyk 等[18]纳入46例接受IVL治疗，年龄(71±7)岁。45例(97.8%)患者的管腔直径狭窄率从80%减少到5.2%。95.6%的病例获得了临床成功。随访30 d，1例发生猝死，可能是亚急性支架血栓形成。随访6个月，发生了一例靶血管血运重建。6个月内MACE的发生率为6.2%。Cosgrove等[19]纳入72例急性ST段抬高型心肌梗死患者合并钙化病变进行IVL治疗。其中57例(79%)为原发罪犯病变和11例(15%)为支架内再狭窄。30例血管内超声检查显示支架的平均扩张率为104%。术中支架内血栓形成1例(1%)，无复流3例(4%)。30 d的MACE发生率为18%。田峰等[20]报道一例国内首次应用Shockwave冲击波球囊(震波球囊)治疗重度钙化病变的病例，该病例同时使用冠状动脉造影与OCT影像融合技术精准评估钙化病变和指导治疗，手术操作顺利，OCT影像清晰地看到了钙化病变有多处被能量波震出的裂隙，验证了Shockwave冲击波球囊的安全性和有效性。

4 总结

IVL为严重冠状动脉钙化狭窄提供了一种新选择。冠状动脉IVL于2021年2月12日被FDA基于Disrupt CAD Ⅲ试验批准用于冠状动脉钙化病变的介入治疗。应用震波球囊IVL不依赖于物理相互作用的机械组织损伤，而是通过4～6 atm低压充气球囊产生的弥漫性声波脉冲，产生圆周式斑块修饰，在单个横截面的多个钙化断裂可以证实。这种圆周式的修饰具有均匀的能量分布的潜在优势，从而增强支架的附着和扩张[3]。

相对于传统钙化病变治疗方法，震波球囊IVL具有以下优势：(1)IVL不需要特定的训练，因为该设备的使用与常规介入治疗相似，学习曲线短，易于掌握；(2)IVL使用低压球囊扩张，提供高强度能量的圆周式间歇性脉冲，血管壁损伤小，并发症发生率低；(3)IVL不受导丝偏移的影响，能量以周向均匀式分布；(4)IVL治疗时可以使用导丝保护侧支，而没有旋磨和轨道旋切术中可能发生的导丝断裂的风险。震波球囊冠状动脉IVL是一种很有前途的新的治疗方法。既往试验证实IVL治疗是安全的，并发症发生率低，手术成功率高。尽管如此，IVL技术有一定的局限性，主要是在一些严重的狭窄或极其迂曲的病变，IVL球囊可能无法通过。因此需要进一步的研究来确定哪种技术在治疗特定病变方面更安全有效。其次IVL术中导致心律失常的现象也需要进一步关注，虽然Disrupt CAD Ⅲ试验证实为良性心律失常，还需要更长时间的随访来证实其安全性。

综上所述，冠状动脉震波球囊IVL为冠状动脉钙化病变的治疗提供了一种新的选择，临床成功率高，并发症低。但是还需要大量的随机对照临床研究和长期临床数据，以证明该技术的安全性和有效性。

利益冲突：无