高耐药形势下如何提高幽门螺杆菌的根除率

郑 攀 祝 荫

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)与慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌等疾病的发生密切相关，澳大利亚的两位学者Mashall及Warren[1]因发现了H.pylori及其在胃内疾病发生中的作用获得2005年诺贝尔生理学或医学奖。所有的H.pylori感染者均存在组织学上的慢性活动炎症，约10%～15%的感染者发生消化性溃疡，10%的感染者发生消化不良，最终1%的感染者将进展为胃癌或黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤[2]。1994年，WHO已将H.pylori列为Ⅰ类致癌原。2022年1月，美国卫生及公共服务部《第15版致癌物报告》将H.pylori列为致癌物。H.pylori是致病菌毋庸置疑，由H.pylori感染所致胃癌的患者数量已超过由肝炎病毒导致的肝癌及人乳头瘤病毒导致的宫颈癌患者数量，居感染因素所致癌症数量的首位。根除H.pylori能够有效减轻胃内炎症，阻止胃黏膜疾病的进展；促进消化性溃疡愈合，降低溃疡复发率及并发症发生率；明显降低胃癌的发生风险。

当前，H.pylori感染治疗领域面临的主要难题为抗生素的耐药性显著增加，导致H.pylori根除率显著下降。首次治疗失败后将导致抗生素耐药形势进一步严峻，增加再次治疗的难度。因此，提高H.pylori首次根除率至关重要，首战即决战！本文将就当前H.pylori高耐药形势下如何选择高效的根除方案治疗H.pylori感染进行阐述。

1 我国H.pylori耐药与感染诊治现状

1.1H.pylori的耐药现状 临床上用于H.pylori根除的抗生素包括硝基咪唑类、大环内酯类、喹诺酮类、四环素和呋喃唑酮等，H.pylori对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐药率高，并且随着抗生素的滥用和不合理使用，耐药形势日益严峻[3]。在亚太地区，H.pylori对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林和四环素的原发性耐药率分别为17%、44%、18%、3%和4%[4]。我国一项针对H.pylori抗生素耐药的大样本、多地区的前瞻性研究[5]结果显示：甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素、左氧氟沙星、莫西沙星的耐药率均高于警戒水平(>15%)，双重耐药率(甲硝唑+克拉霉素或甲硝唑+左氧氟沙星)亦高于警戒水平，而阿莫西林、四环素、利福平和呋喃唑酮的耐药率较低(<4%)。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中显示：我国不同地区的甲硝唑耐药率为40%～70%，克拉霉素为20%～50%，左氧氟沙星为20%～50%，且呈逐渐上升的趋势；克拉霉素和甲硝唑的双重耐药率>25%[6]。H.pylori耐药情况在我国较为严重，临床医师在临床实践中应根据当地的耐药谱选择敏感抗生素根除H.pylori。

1.2 我国临床医师对H.pylori感染的诊治现状 我国先后在2014年、2017年、2019年和2021年完成了4次全国范围的H.pylori临床诊治现状调查，旨在了解全国范围的临床医师对我国最新H.pylori诊治处理共识——《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》和《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》的应用和掌握情况。比较2014年与2017年两次问卷调查的结果显示：H.pylori感染的就诊患者数量逐年增多，参与H.pylori治疗的医师也日益增多；铋剂四联方案在一线方案中的使用比例增高，但耐药抗生素的使用率仍很高；治疗失败后反复治疗的比例高；不规范的H.pylori根除治疗在各级医院普遍存在[7]。2021年H.pylori临床诊治调查结果显示：铋剂四联方案根除H.pylori的使用率明显增高，达到88%；在疗程选择中，83.3%的医师采用了14 d疗程[8]。上述数据表明，我国临床医师在选择规范的H.pylori根除方案和疗程方面有了明显的进步。

2 H.pylori高耐药率的应对措施

2.1 提高首次根除率 《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》指出，由于传统三联方案的根除率较低，我国不再推荐其作为经验性治疗方案，加入铋剂可提高耐药菌株的根除率；因此，首次根除强烈推荐铋剂四联[质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)+铋剂+两种抗生素]方案进行经验性根除治疗，推荐疗程为14 d[6]。

2.1.1 铋剂的作用 铋剂是一种胃黏膜保护剂，能够在酸性环境下形成沉淀，有效地保护胃黏膜，同时能够透过覆盖H.pylori表面的胃黏液层直接杀灭细菌。研究显示，单用铋剂的H.pylori根除率为20%(7%～43%)，而在H.pylori根除方案中加入铋剂可额外提高耐药菌株30%～40%的根除率。

2.1.2 铋剂四联方案中抗生素的选择 《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》指出，我国H.pylori对克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐药率较高，且存在多重耐药的情况；而对阿莫西林、四环素、呋喃唑酮的耐药率很低，即使根除失败后仍可使用[6]。《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》推荐了5种经典抗生素组合：阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+左氧氟沙星、阿莫西林+呋喃唑酮、四环素+甲硝唑、四环素+呋喃唑酮[9]。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中，新增了2种抗生素组合：阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四环素[6]；包括左氧氟沙星在内的铋剂四联方案已不作为一线治疗方案，再次治疗时应选择与第1次治疗不同的抗生素组合。在即将发表的《第六次中国幽门螺杆菌感染根除治疗指南》中，铋剂四联方案仍是我国首选推荐的H.pylori根除治疗方案。

2.1.3 青霉素过敏者的根除策略 根除H.pylori对青霉素过敏患者的治疗是一项严峻的挑战。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》建议：青霉素过敏者推荐的铋剂四联方案抗生素组合为四环素+甲硝唑、四环素+呋喃唑酮、四环素+左氧氟沙星、克拉霉素+呋喃唑酮、克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星[6]。《Maastricht Ⅵ/佛罗伦萨共识报告》对青霉素过敏者H.pylori根除策略：青霉素过敏的患者首选含四环素+甲硝唑的铋剂四联方案进行经验性根除治疗，疗程为14 d；在铋剂不可获得，以及克拉霉素、甲硝唑低耐药地区可将PPI+克拉霉素+甲硝唑联作为一线治疗方案[10]。

2.2 重视抑酸剂在根除方案中的重要作用

2.2.1 PPI的作用H.pylori的定植十分依赖于适宜的pH值，PPI在提高胃内pH值方面具有显著作用，主要体现在以下3点：①提高胃内pH值，降低抗生素的最低抑菌浓度；②抑制胃酸分泌，降低胃内容量，提高药物浓度；③使H.pylori进入繁殖状态，有利于提高抗生素的作用。研究[11]结果表明，PPI的使用剂量增加可有效提高H.pylori的根除率。

2.2.2CYP2C19基因多态性 PPI主要依赖于肝脏代谢，CYP2C19是一种药物代谢酶，其能够影响PPI的药代动力学从而影响PPI的效力。因此，《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》推荐：选择疗效稳定、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI治疗有助于提高H.pylori根除率[6]。

2.2.3 高剂量PPI-阿莫西林二联方案 高剂量二联方案定义为阿莫西林3 g/d(1 g，3次/d；或750 mg，4次/d)，PPI剂量加倍[如埃索美拉唑(商品名耐信)80 mg/d(40 mg，2次/d；或20 mg4次/d)或120 mg/d(40 mg，3次/d]。阿莫西林的主要作用和特点：①在我国人群中的耐药率低(<4%)；②半衰期短，为时间依赖性的抗生素；③对H.pylori的抗菌作用具有pH依赖性；④当pH>6时，充分发挥杀灭H.pylori的作用。我国就高剂量二联方案与铋剂四联方案的应用展开了多项临床研究：重庆市一项纳入232例H.pylori感染患者的开放性随机对照临床研究[12]结果显示，高剂量二联14 d方案的疗效非劣效于铋剂四联14 d方案，且更加经济实惠；北京市一项更大样本量的非劣效随机对照临床研究进一步验证，高剂量二联14 d方案的疗效优于铋剂四联14 d方案，不良反应发生率显著低于铋剂四联14 d方案[13]；然而高剂量PPI二联10 d方案的疗效则不理想(<80%)[14]。本团队对高剂量PPI二联14 d方案在老年人群(>65岁)中的疗效进行了临床研究，结果显示：高剂量PPI二联方案的疗效非劣效于铋剂四联，且不良反应更少；表明高剂量PPI-阿莫西林二联14 d方案在老年人群中同样高效，不良反应少，患者依从性高(研究结果尚未发表)。

2.2.4 伏诺拉生-阿莫西林二联疗法 传统的PPI是不可逆的结合于H+-K+-ATP酶上，虽有不错的抑酸效果，但其起效时间长、作用时间短。国内外越来越多的研究报道了一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)——伏诺拉生，其能可逆性竞争质子泵上的钾离子结合位点。与传统PPI相比，伏诺拉生具有抑酸快、抑酸作用强且持久、不受进食影响等优点。《Maastricht Ⅵ/佛罗伦萨共识报告》指出：在一线和二线治疗中，伏诺拉生-阿莫西林二联方案的疗效优于或不逊于传统基于PPI的三联方案[10]。本团队前期研究[15]发现，伏诺拉生-阿莫西林二联7或10 d方案作为一线H.pylori根除方案的根除率<90%。在此基础上，本研究团队进一步进行了14 d伏诺拉生-阿莫西林二联方案的疗效研究，结果显示，伏诺拉生联合低剂量或高剂量阿莫西林的H.pylori根除率均高于90%，且不良反应发生率低、安全(研究结果尚未发表)。此外，一项最新的国内研究[16]结果显示，伏诺拉生-阿莫西林二联方案作为补救治疗方案具有高效(根除率>90%)和高安全性的优点。因此，以伏诺拉生作为抑酸药的H.pylori根除方案未来能为我国H.pylori感染者的治疗提供更多的选择，但仍需行进一步的全国各地区、多中心研究证实其有效性及安全性。

2.3H.pylori根除失败后的治疗措施 在H.pylori根除失败后，患者(尤其是难治性H.pylori感染者)需转至“幽门螺杆菌特殊门诊”进行处理，分析治疗失败的原因，并评估再次根除H.pylori失败的风险，应间隔3～6个月后慎重地选择治疗方案，以保证再次治疗的有效性，需充分了解患者用药史及既往H.pylori根除方案中的抗生素选择。难治性H.pylori感染者建议使用铋剂四联14 d方案进行经验性根除治疗，并推荐以下抗生素组合：四环素+甲硝唑、阿莫西林+呋喃唑酮、四环素+呋喃唑酮、阿莫西林+四环素、阿莫西林+甲硝唑；尽量避免再次选择既往使用过的抗生素组合，有条件的建议进行细菌培养和抗生素敏感试验，进行个体化诊治。

2.4 根除H.pylori治疗需要遵循的基本原则

2.4.1 个体化原则 在H.pylori感染者的初次治疗中，不建议采用常规行药物敏感试验指导的个体化根除治疗方案，建议对治疗失败的患者采用药物敏感试验指导下的个体化根除治疗方案。

2.4.2 抗生素组合 在可获得的情况下尽量选择两两敏感抗生素的组合(如阿莫西林+呋喃唑酮、阿莫西林+四环素、四环素+呋喃唑酮)，以提高首次根除率。

2.4.3 疗程选择 14 d应该是合适的选择。但鉴于我国H.pylori耐药率有可能存在显著的地区差异，如果能够证实当地某些方案10 d疗程的根除率接近或达到90%，则可选择10 d疗程[6]。

2.4.4 根除时机 PPI、抗生素、铋剂和一些有抗炎作用的中药等可抑制H.pylori活度，在根除治疗前使用会降低后续治疗的根除率。因此，推荐在根除治疗前至少停用PPI 2周，其他药物停用4周。

2.4.5 补救治疗方案的基本原则 ①避免重复使用初次根除治疗时使用的抗生素组合，重复使用甲硝唑需要增加其剂量。②阿莫西林、呋喃唑酮、四环素可重复使用。③有条件者可行CYP2C19基因多态性检测，快代谢者给予双倍剂量PPI。

2.5 治疗期间临床医师需要向患者交代的注意事项 ①吸烟可降低根除率(约10%)，尤其是行补救治疗者，建议其减少吸烟或戒烟。②酒精会干扰一些H.pylori根除药物的代谢，服用甲硝唑、呋喃唑酮时饮酒会产生双硫仑样反应，属于绝对禁忌证。③阐明根除治疗的重要性，并提示可能发生的潜在药物不良反应，提供服药提醒卡，有助于提高患者依从性。

2.6 积极随访，提高患者依从性 研究[17]结果显示，在根除治疗过程中，临床医师通过微信指导患者用药，可提高患者依从性，并有效提高H.pylori根除率，降低不良反应发生率。因此，临床医师可通过聊天软件或其他专业随访软件加强对患者的随访，及时与患者沟通，提高其依从性，从而达到提高H.pylori根除率的目的。

3 建立H.pylori规范化门诊

为了响应国家“十四五”规划的号召：坚持预防为主的方针，深入实施健康中国行动，我国H.pylori规范化诊疗门诊建设项目已于2021年启动。H.pylori规范化诊疗门诊建设项目以进一步标准化H.pylori的诊断和根除为目的，致力于提升公众对于H.pylori根除和胃癌防治的认知度，有助于进一步提高我国的H.pylori科研和临床研究水平。我国H.pylori规范化诊疗门诊由国家消化病临床医学研究中心、中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组、国家消化道早癌防治中心联盟和幽门螺杆菌感染与胃癌防控办公室4所权威机构共同认证，全国共有114家(国家级、省级、县域)医院获得了首批H.pylori规范化门诊示范中心的认证。规范化H.pylori治疗可有效地提高我国首次H.pylori的根除率，显著降低H.pylori耐药率，有效预防胃癌的发生。