RS3PE综合征的研究进展

于江锐　闫慧明

【摘 要】 血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿（RS3PE）综合征病理机制尚不清楚。由于缺乏对疾病的详细了解，许多病例未被诊断；同时，由于对疾病的管理滞后，最终导致患者严重残疾，终身痛苦。通过近几十年医学界的不断努力，人们渐渐发现了一些生物标志物如基质金属蛋白酶-3、血管内皮生长因子在RS3PE综合征活动度及预后评估方面的价值。RS3PE综合征最有效的治疗方式为口服糖皮质激素，可使血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶明显下降或至正常。RS3PE综合征与其他风湿病较难鉴别，亦常与肿瘤发生相关，影像学检查对排除肿瘤有一定的价值。

【关键词】 RS3PE；风湿病；基质金属蛋白酶-3；血管内皮生长因子；研究进展

血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿（remitting seronegative symmetrical synovitis withpitting edema，RS3PE）综合征由McCarty于1985年首次描述，是一种罕见的炎症综合征，其特征是突然发作的肿胀和远端肢体的点状水肿［1-3］。目前报道的RS3PE综合征患病率为0.09%，老年男性多发［4］。RS3PE综合征也被称为肿胀水肿手综合征或远端肢体肿胀伴凹陷性水肿。就临床表现、诊断标志物和治疗而言，RS3PE综合征存在一定程度的异质性［5-6］。其诊断标准于1997年由奥利弗提出，沿用至今［7］。①双手和（或）双足凹陷性水肿；②突发多发性关节炎；③年龄＞50岁；④类风湿因子（RF）阴性；⑤影像学没有关节侵蚀。

1 RS3PE综合征与实验室检查

与其他炎症性疾病病理学一样，RS3PE综合征患者的急性期反应物如红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）显著升高，同时研究发现，基质金属蛋白酶（MMP-3）和血管内皮生长因子（VEGF）也明显升高［8-10］。研究发现，88%的患者ESR升高，而100%的患者CRP升高［11］。这些血清学标志物在诊断中起支持作用，并有助于预测预后。有研究指出，疾病控制不佳的患者初始CRP水平明显较高［12］。副肿瘤RS3PE综合征患者血清MMP-3水平显著高于无肿瘤患者［13］。因此，人们认为高血清MMP-3是副肿瘤综合征的高度特征［14］。同时，文献報道VEGF综合征在100%的患者中升高。相对于其他结缔组织疾病，VEGF似乎与RE3PE的特异性相关［15］。然而，2016年的一项研究表明，VEGF不应与任何特定的风湿病相关，而是炎症性风湿病的标志物［16］。

1.1 MMP-3在预测RS3PE综合征的活动度和判断其与肿瘤相关性的价值 MMP-3可能预测RS3PE综合征的活动度。RS3PE综合征与肿瘤的发生密切相关，MMP-3似乎对RS3PE综合征患者发生肿瘤的预测更有意义［17-18］。1例71岁女性RS3PE综合征患者MMP-3水平高，经泼尼松龙治疗1周后，关节疼痛几乎完全消除，CRP下降至正常；然而，手僵硬持续，MMP-3水平仍然很高；在加大泼尼松龙剂量治疗开始后20 d，MMP-3恢复正常［19］。说明MMP-3比CRP更能反映RS3PE综合征症状，MMP-3似乎对RS3PE综合征症状更为敏感。RS3PE综合征常与癌症的发生相关，有回顾性和前瞻性研究认为，RS3PE综合征相关的恶性率可能高达54%，既往其他研究的恶性率也是31%～40%［20-22］。与无恶性肿瘤的RS3PE综合征相比，恶性肿瘤患者对糖皮质激素治疗的反应较差，且有更明显的全身症状。肿瘤切除后，RS3PE综合征的症状和体征可能改善［23-24］。一项对33例RS3PE综合征患者的研究发现，有8例在RS3PE综合征出现症状后2年内发展为癌症。这8例患者血清MMP-3水平（中位数437.3 ng·mL^-1）显著高于未发展为癌症的患者（中位数114.7 ng·mL^-1）［25］。该研究认为，高血清MMP-3是副肿瘤RS3PE综合征患者的特征。ORIGUCHI等［26］报道显示，1例77岁的男性RS3PE综合征患者血清MMP-3增高（720.1 ng·mL^-1），由于RS3PE综合征常与恶性肿瘤相关，患者接受了计算机断层扫描（CT）检查，结果显示右下叶有一个2.5 cm×2.3 cm的结节，后续右下肺叶切除术，病理诊断为原发性肺癌（腺泡为主的腺癌），肿瘤组织免疫染色仅在癌细胞的细胞质中发现了MMP-3，而VEGF轻微染色，血清白细胞介素-6（IL-6）未发现。血清MMP-3水平可能预测RS3PE综合征的活动度，且比CRP更敏感。

1.2 VEGF在预测RS3PE综合征和判断其活动性的价值 RS3PE综合征患者的血清VEGF水平显著升高，经糖皮质激素治疗后降低，提示VEGF可能在本病中发挥作用［27］。RS3PE综合征患者外周血VEGF水平明显高于类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者和健康人群，糖皮质激素治疗RS3PE综合征可抑制VEGF的表达。因此，检测血清VEGF水平可能有助于RS3PE综合征的诊断［28-29］。一项研究中，3例RS3PE综合征患者糖皮质激素治疗后VEGF水平下降61%。另据报道，多巴胺D2激动剂停用后会导致水肿，推测多巴胺D2激动剂可以抑制VEGF，这更进一步说明VEGF与RS3PE综合征存在相关性［30］。另一项研究发现，1例典型的RS3PE综合征患者IL-6、VEGF、MMP-3水平显著升高，治疗后显著下降，影像学Ga-67显像显示四肢关节的多处摄取对称增加，动态MRI显示双手腕、掌指关节、近端指间关节滑膜炎及伸屈肌腱腱鞘炎，手脚USG检测到背部滑膜炎和皮下水肿；该研究认为，滑膜组织是RS3PE综合征的主要炎症来源；IL-6和VEGF可能来自滑膜组织，被认为是RS3PE综合征发生的重要因素［31］。另一项临床事件发生顺序提示，骨髓增生异常综合征（MDS）介导的包括炎症因子诱导在内的免疫异常可能是MDS与RS3PE综合征相关的原因，患者血清CRP、IL-6、VEGF水平升高；低剂量糖皮质激素治疗后症状明显减轻，血清VEGF水平也在降低［32］。小样本研究中血清VEGF水平在RS3PE综合征、RA、SLE、混合性结缔组织病、多发性肌炎/皮肌炎中分别为：（2 223.3±156.3） pg·mL^-1、（711.0±401.7） pg·mL^-1、（309.9±140.6）pg·mL^-1、（682.3±575.0）pg·mL^-1、（324.2±188.9）pg·mL^-1［33］。1例85岁中毒性休克综合征（TSS）患者被诊断为RS3PE综合征，其血清MMP-3（199.6 ng·mL^-1，参考值≤123.8 ng·mL^-1）和VEGF（191 pg·mL^-1，参考值≤38.3 pg·mL^-1）水平升高，给予口服泼尼松龙治疗，1个月后血清VEGF水平恢复到34.5 pg·mL^-1；1年后患者虽已停止服用泼尼松龙，但RS3PE综合征未复发；该例发病机制可能是TSS导致血中VEGF升高，从而出现RS3PE综合征［34-35］。这些似乎说明，升高的VEGF预测RS3PE综合征的发生具有重要临床意义，且可根据其升高水平，与其他难区分的疾病进行鉴别；同时，VEGF水平也是判断RS3PE综合征活动性的可靠指标。

2 RS3PE综合征与影像学检查

临床中，无论是住院患者还是门诊患者，RS3PE综合征最常用的检查方式是X线［36］。X线检查结果通常对RS3PE综合征无特异性，但可能有助于排除关节受累的其他病变。在X线片上没有RS3PE综合征的关节侵蚀。MRI可能有助于确定诊断；但由于成本和可用性，其使用受到限制。RS3PE综合征的首选成像方式是彩色多普勒超声，由于其能够检测肌腱和关节中的血管增生，从而促进滑膜增生或渗出的分化，因此被认为优于其他成像方式。它也是一种可靠、容易获得和成本效益高的放射评估方式［37］。

3 RS3PE综合征标准治疗和个案治疗策略

RS3PE综合征的标准治疗方案通常包括非甾体抗炎药、水杨酸盐、羟基氯喹和糖皮质激素等药物［38］。目前的普遍共识广泛支持使用口服糖皮质激素作为最初和最有效的治疗方式。根据临床表现，其他治疗方案可能帮助缓解症状［39］。根据分析，所有孤立病例对糖皮质激素均呈阳性反应。KARMACHARYA等［40］研究显示，大多数患者对中等剂量糖皮质激素反应良好，与恶性肿瘤相关的RS3PE合征可以使用更大剂量的糖皮质激素治疗，对331例患者进行的荟萃分析表明，RS3PE综合征和并发恶性肿瘤的患者需要更高剂量的醋酸泼尼松。研究发现，2例患有RS3PE综合征的肺癌患者在单独使用糖皮质激素治疗时无法达到完全缓解；然而，当其中1例患者开始使用彭布罗利珠单抗进行化疗时，情况明显改善［41］。另1例患者仅对糖皮质激素有部分反应，但在癌症手术治疗后4 d完全缓解［42］。相反，1例骨髓发育不良患者经2周糖皮质激素治疗后RS3PE综合征完全缓解。药物治疗触发的RS3PE综合征对停药或添加糖皮质激素反应良好［43］。总的来说，当患者接受糖皮质激素治疗，停药后，症状显著改善。

4 RS3PE綜合征与其他风湿病的关系

RS3PE综合征的临床特征与其他风湿病如RA和风湿性多肌痛（PMR）重叠［44］。起初，一些临床医生认为RS3PE综合征是RA的一个亚型，而其他人则认为它是PMR的一种亚型［45］。然而，HORAI等［46］得出结论，RS3PE综合征是一个独立的疾病，因为它总是表现为点状水肿、RF阴性、无骨侵蚀，缺乏人类白细胞抗原-DRB1基因型（常见于RA），对小剂量糖皮质激素有良好的治疗反应。RS3PE综合征尚未被证明是PMR的一种亚型，但确实有一些相似之处，例如，在老年人群中出现，发病突然，表现对称，对低剂量糖皮质激素治疗反应良好。痛风和银屑病关节炎也有29例发生RS3PE综合征的报道［47-48］。

5 结 语

RS3PE综合征为肢体远端对称性滑膜炎，老年男性常见突发性点状水肿。最常见于腕关节和掌指关节，也可见于髋关节和膝关节等其他关节受累。尽管RS3PE综合征可能与其他风湿病如RA和PMR有相同的临床表现，但它被认为是一个独特的临床实体。大多数患者的炎症标志物会升高，初始CRP水平升高表明疾病控制不佳。RS3PE综合征的治疗方案可能会使症状缓解，并可能促进疾病消退，包括开始使用糖皮质激素或治疗潜在的病理学。由于缺乏关于病理学的文献，往往延误疾病的诊断和治疗。血清VEGF和MMP-3水平在糖皮质激素治疗后会明显下降甚至回落至正常，说明两者对RS3PE综合征活动性的评估具有很大的参考价值。VEGF和MMP-3可能与RS3PE综合征患者出现的滑膜炎相关。然而，RS3PE综合征与其他免疫系统疾病较难鉴别，其他疾病VEGF水平也会升高，目前尚无充足的研究证明VEGF在RS3PE综合征与其他疾病中升高水平是否有差别。RS3PE综合征常与肿瘤发生相关，MMP-3似乎在预测此方面价值不可忽视。RS3PE综合征患者血清MMP-3水平持续升高，对于糖皮质激素治疗不能下降的患者，进行影像学检查以排除是否存在肿瘤似乎是有必要的。然而，与VEGF水平一样，升高多少才具备鉴别的诊断价值，目前亦尚无定论。

参考文献

［1］ 田真，赵义.50例缓和性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征的临床特点分析［J］.临床内科杂志，2019，36（7）：472-475.

［2］ 王丽芳，刘伟，董鹏，等.缓和性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征患者抗骨质疏松治疗价值初探［J］.中华风湿病学杂志，2020，24（12）：817-819.

［3］ ALBA GAGO I，VICENTE L?PEZ O，P?REZ ALONSO-CASTRILLO M.RS3PE：a presentation of a case［J］.Aten Primaria，2021，53（3）：101978-101980.

［4］ LAKHMALLA M，DAHIYA DS，KICHLOO A，et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema：a review［J］.J Investig Med，2021，69（1）：86-90.

［5］ 杨利玲，易旭，刘娟，等.缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征一例［J］.中华医学杂志，2019，5（17）：1340-1341.

［6］ LAW J，NAUKA PC，NGUYEN A，et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema （RS3PE）associated with DPP-4 inhibitor［J］.Am J Med，2021，134（7）：e412-e414.

［7］ KYOTANI M，KENZAKA T，NISHIO R，et al.RS3PE syndrome developing during the course of probable toxic shock syndrome：a case report［J］.BMC Infect Dis，2018，18（1）：174-183.

［8］ KENZAKA T.The relationship between remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema and vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase 3［J］.Intern Med，2020，59（8）：1021-1022.

［9］ 黃娟，孟环宇，王丽静，等.缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿并肺癌一例及文献附子［J］.中国医学科学院学报，2021，43（1）：149-152.

［10］ YAJIMA S，OOEDA T，INOUE M，et al.Paraneoplastic remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema（RS3PE），improved following surgical resection of prostatic carcinoma：a case report［J］.Urol Case Rep，2020，32（3）：101232-101236.

［11］ ORIGUCHI T，ARIMA K，UMEDA M，et al.Clinical outcomes in the first year of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema（RS3PE）syndrome［J］.Mod Rheumatol，2017，27（1）：150-154.

［12］ TANI K，KAWAMINAMI S，OKURA Y，et al.Predictive factors associated with the therapeutic response in patients with polymyalgia rheumatica and remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome［J］.J Med Invest，2019，66（1/2）：112-118.

［13］ ORIGUCHI T，ARIMA K，KAWASHIRI SY，et al.High serum matrix metalloproteinase 3 is characteristic of patients with paraneoplastic remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome［J］.Mod Rheumatol，2012，22（4）：584-588.

［14］ YANAI H，YOSHIDA H，TADA N.Clinical，radiological，and biochemical characteristics in patients with diseases mimicking polymyalgia rheumatica［J］.Clin Interv Aging，2009，4（12）：391-395.

［15］ ARIMA K，ORIGUCHI T，TAMAI M，et al.RS3PE syndrome presenting as vascular endothelial growth factor associated disorder［J］.Ann Rheum Dis，2005，64（11）：1653-1655.

［16］ SMETS P，DEVAUCHELLE-PENSEC V，ROUZAIRE PO，et al.Vascular endothelial growth factor levels and rheumatic diseases of the elderly［J］.Arthritis Res Ther，2016，18（1）：283-292.

［17］ KATO T，UBARA Y，SAWA N，et al.An abrupt onset of seropositive polyarthritis with prominent distal tenosynovitis concomitant with bronochiolitis obliterans organizing pneumonia（BOOP）：consideration of the relationship with RS3PE syndrome［J］.Intern Med，2004，43（2）：143-147.

［18］ 张忠奎，彭建明，王骏.缓和性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征一例并文献复习［J］.实用皮肤病学杂志，2012，5（3）：135-137.

［19］ KENZAKA T，GODA K.Serum matrix metalloproteinase 3 in detecting remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome：a case report［J］.World J Clin Cases，2018，6（5）：84-87.

［20］ MANGER B，SCHETT G.Paraneoplastic syndromes in rheumatology［J］.Nat Rev Rheumatol，2014，10（11）：662-670.

［21］ GISSEROT O，CR?MADES S，LANDAIS C，et al.RS3PE revealing recurrent non-Hodgkin's lymph-oma［J］.Joint Bone Spine，2004，71（5）：424-426.

［22］ 王勇，李鴻斌，肖镇.缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征二例报告［J］.中华临床免疫和变态反应杂志，2008，2（1）：66-68.

［23］ 谢伟林，王培珍.RS3PE综合征8例临床及MRI特点分析［J］.人民军医，2019，62（2）：173-175.

［24］ 黄娟，孟环宇，王丽静，等.缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿并肺癌一例及文献复习［J］.中国医学科学院学报，2021，43（1）：149-152.

［25］ FERRAO C，FARIA RM，FARRAJOTA P，et al.Lucky to meet RS3PE［J］.BMJ Case Rep，2013，7（1）：1-8.

［26］ ORIGUCHI T，ARIMA K，KAWASHIRI SY，et al.High serum matrix metalloproteinase 3 is characteristic of patients with paraneoplastic remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome［J］.Mod Rheumatol，2012，22（4）：584-588.

［27］ MATSUOKA H，MATSUBARA H，SUGIMURA A，et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome complicated with primary lung cancer［J］.Int Cancer Conf J，2016，6（1）：16-21.

［28］ 吕静，刘维.中西医结合治疗RS3PE综合征2例报告并文献复习［J］.风湿病与关节炎，2020，9（10）：31-36.

［29］ TABEYA T，SUGAYA T，SUZUKI C，et al.A case of angioimmunoblastic T-cell lymphoma with high serum VEGF preceded by RS3PE syndrome［J］.Mod Rheumatol，2016，26（2）：281-185.

［30］ SHIMOYAMA S，KURODA H，YOSHIDA M，et al.RS3PE syndrome associated with senile Epstein-Barr virus-positive diffuse large B cell lymphoma of a patient with colon cancer［J］.Rinsho Ketsueki，2015，56（11）：2329-2335.

［31］ MATSUNAGA T，IZUMI Y，IWANAGA N，et al.Myelodysplastic syndrome precedes the onset of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema（RS3PE）syndrome［J］.Tohoku J Exp Med，2015，235（1）：47-52.

［32］ KAWASHIRI SY，NAKANO M，KAWAKAMI A，et al.Monitoring of therapeutic efficacy in a patient with RS3PE syndrome by serologic variables and radiographic methods［J］.Rheumatol Int，2010，30（12）：1677-1680.

［33］ YANAMOTO S，FUKAE J，FUKIYAMA Y，et al.Idiopathic remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome associated with bilateral pleural and pericardial effusions：a case report［J］.J Med Case Rep，2016，20（10）：198-204.

［34］ YAO Q，SU X，ALTMAN RD.Is remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema（RS3PE）a subset of rheumatoid arthritis？［J］.Semin Arthritis Rheum，2010，40（1）：89-94.

［35］ KYOTANI M，KENZAKA T，NISHIO R，et al.RS3PE syndrome developing during the course of probable toxic shock syndrome：a case report［J］.BMC Infect Dis，2018，18（1）：174-183.

［36］ 陈晓琳，李玲玲，薛佳，等.缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿22例临床回顾［J］.现代生物医学进展，2019，19（10）：1898-1902.

［37］ KLAUSER A，FRAUSCHER F，HALPERN EJ，et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema of the hands：ultrasound，color doppler ultrasound，and magnetic resonance imaging findings［J］.Arthritis Rheum，2005，53（2）：226-233.

［38］ YAMAUCHI K，SATO Y，YAMASHITA K，et al.RS3PE in association with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor：report of two cases［J］.Diabetes Care，2012，35（2）：e7-e9.

［39］ 刘小宝，刘敏莹，郭颖，等.昆断汤联合甲氨蝶呤治疗RS3PE综合征1例［J］.风湿病与关節炎，2022，11（5）：26-27，47.

［40］ KARMACHARYA P，DONATO AA，ARYAL MR，et al.RS3PE revisited：a systematic review and Meta-analysis of 331 cases［J］.Clin Exp Rheumatol，2016，34（3）：404-415.

［41］ AOSHIMA Y，KARAYAMA M，SAGISAKA S，et al.Synchronous occurrence of bazex syndrome and remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome in a patient with lung cancer［J］.Intern Med，2019，58（22）：3267-3271.

［42］ LAIDLER NK，DELANEY T.Remitting seronegative symmetric synovitis with pitting edema（RS3PE）with painful erythematous nodules［J］.BMJ Case Rep，2020，13（4）：e234197-e234206.

［43］ MATSUNAGA T，IZUMI Y，IWANAGA N，et al.Myelodysplastic syndrome precedes the onset of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema（RS3PE）syndrome［J］.Tohoku J Exp Med，2015，235（1）：47-52.

［44］ 武加标，任敏，赵东宝.非典型缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征的临床特点［J］.新医学，2017，48（1）：40-43.

［45］ VARSHNEY AN，SINGH NK.Syndrome of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema：a case series［J］.J Postgrad Med，2015，61（1）：38-41.

［46］ HORAI Y，HONDA M，NISHINO A，et al.Anti-citrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis associated with RS3PE syndrome-like symptoms and an elevated serum vascular endothelial growth factor level in a patient with myasthenia gravis［J］.Intern Med，2014，53（8）：895-898.

［47］ HAKOZAKI M，FUKUDA H，TAJINO T，et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome caused by crystal-induced arthritis of the wrist：a case report［J］.Med Princ Pract，2013，22（3）：307-310.

［48］ KARDES S，KARAGULLE M，ERDOGAN N.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting oedema（RS3PE）associated with psoriatic arthritis［J］.Scand J Rheumatol，2015，44（4）：339-340.