抗阻运动对阿尔茨海默症患者认知功能干预效果的Meta分析

2023-01-17吴慧民沈文清孙话羽王凯鹏刘梦洁

体育研究与教育 2022年5期

吴慧民，何标，沈文清，孙话羽，王凯鹏，刘梦洁

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是一种以进行性认知功能障碍和学习记忆丧失为主要临床症状的增龄性中枢神经退行性疾病，以细胞外异常聚集的β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)形成的老年斑、tau蛋白的异常磷酸化和神经元丢失为主要病理特征。“Aβ级联学说”认为细胞外异常积聚的Aβ是AD发病的中心环节。Aβ异常增多诱发脑内慢性神经炎症反应、神经突触功能障碍、氧化应激反应和神经元纤维缠结等，导致神经元结构功能异常[1, 2]。截至目前，AD确切发病机制仍不明了，但机体衰老被认为是导致AD发病的独立危险因素。随着全球老龄化程度的加剧，AD的发病率将会急剧上升。到2050年，全球AD患者预计将超过1亿[2]。AD已经演变成为严峻的公共卫生问题，严重危害着老年人的身心健康。针对AD的预防和治疗已经成为医学界亟待解决的世界性难题，但目前针对AD药物治疗方面的研发进展缓慢，临床治疗效果也不甚理想。

近几年，体育锻炼在预防和延缓AD病理进程中的作用效果引起学界越来越多的关注。流行病学研究结果表明：与有久坐习惯的人群相比，经常参加体育锻炼的人群患痴呆和AD的风险分别下降了28%和45%[3]。已有研究结果证实[4～6]，运动可显著改善AD患者的学习记忆能力和认知功能。但目前对于AD的运动干预方法较为杂乱，可改善AD的高效锻炼方法有待进一步验证。目前，针对AD的运动干预研究多集中于有氧运动形式[7～9]。

抗阻运动作为常见的身体锻炼形式，主要是通过肌肉的持续收缩抵抗外界阻力，规律性抗阻运动对提高个体的肌肉质量和肌肉耐力、提高个体健康水平和改善身体成分具有重要作用。近几年的中国研究证实，抗阻运动对AD患者的认知功能具有改善作用[10,11]。Holthoff等[12]通过对15例AD患者进行12周的抗阻训练，结果发现，12周的抗阻运动可显著提高AD患者的认知功能。肖乐等[13]对20例AD患者实施8周的抗阻运动干预，结果证明，抗阻运动可明显促进AD患者的认知功能和运动功能的改善。但也有部分研究认为抗阻运动对AD患者认知功能并没有明显的改善作用。例如，Vital等[14]对17例AD患者进行16周的抗阻训练，结果发现，抗阻运动并未显著改善AD患者的认知功能。Tsai等[15]对18名AD患者进行16周的抗阻运动干预，发现抗阻运动对AD患者的认知功能无明显改善。因此，需要更进一步的研究和全面的评价，才能证实抗阻运动对AD患者认知功能否具有改善作用。

1 研究方法

本研究Meta分析所采用的研究方法与分析过程遵循国际指南(The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health careinterventions: explanation and elaboration)[19]的建议和要求(见图1)。

图1 基于RCT实验的Meta分析：PRISMA声明

1.1 纳入和排除文献的标准

1.1.1 纳入标准(1)研究类型：随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)；(2)研究对象：已被诊断为AD或者符合精神疾病诊断和统计手册——第四版诊断标准的AD患者；(3)运动类型：抗阻运动；(4)结局检测指标：简明精神状态量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)、阿尔茨海默病认知功能评定量表(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale，ADAS-cog)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)。

1.1.2 排除标准(1)研究对象为非AD的患者；(2)非随机对照试验和其他试验方案；(3)试验设计不严谨的文献；(4)动物实验类文献；(5)重复发表或雷同的文献；(6)干预方式为非抗阻训练的方式和抗阻运动与其他形式的运动结合的方式；(7)试验数据缺乏或描述模糊导致无法计算的文献；(8)评论、系统评价和综述类文献。

1.2 文献检索策略

通过检索中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、Web of science 、The Cochrane library、Pub Med、中国生物医学文献数据库(CBM)、Embase数据库查找有关文献。中文以阿尔茨海默症、抗阻训练、认知功能、随机对照试验等为关键词，以阿尔茨海默病、痴呆、老年痴呆、AD、阻力训练、力量训练、力量练习、认知、记忆、随机对照实验和RCT为自由词进行检索；英文以Alzheimer's disease、Resistance training、Resistance exercises、cognitive function、Randomized controlled trial为关键词，以dementia、Alzheimer Dementia、Resistance motion、strength training、Strength exercises、cognitive、memory、randomized controlled和RCT为自由词进行检索、检索时间均为建库至2021年4月。共检索出2 168篇文献。

1.3 文献资料与数据的提取

为确保筛选过程中的可靠性，避免主观偏见，资料提取和输入由2位研究人员分别采用独立双盲的方式完成；使用Note Express软件进行文献管理，排除重复文献以及明显不符合标准的文献，经过初筛和复筛之后，对剩余文献进行全文浏览，最终确定纳入本次研究的文献。采用标准化表格对文献资料中的相关数据进行提取。提取内容包括作者姓名、发表年份、地区、样本量、运动周期、运动时间、运动频次、抗阻运动形式和结局检测指标。

1.4 统计分析

本研究通过使用Rev man 5.4软件制作森林图、漏斗图以及使用Stata软件进行漏斗图的Egger检验，对所纳入文献进行Meta分析。若所纳文献的结局检测指标属于连续型变量且结局测量指标不同，宜采用标准均数差(stand mean difference，SMD)和95%置信区间(95%CI)为效应尺度进行合并效应量；若所纳文献的结局指标属于连续型变量，但结局测量指标相同，宜采用加权平均差(weight mean difference，WMD)和95%置信区间(95%CI)为效应尺度进行合并效应量。采用I2和P值为统计量对7组研究间的异质性进行检验：当I2<50%，P>0.1时，提示各研究间无异质性，可以直接采用固定效应模型(Fixed-Effects Model)合并效应量；当I2>50%，P<0.1时，提示各研究间存在异质性，应该对异质性的来源采取进一步分析。分析后若仍存在异质性，宜采用随机效应模型(Random-effects Model)合并效应量。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出相关文献2 168篇，并且手工检索补充文献2篇，总共获取文献2 170篇。其中包括2 154篇英文文献、16篇中文文献。导入Note Express文献管理软件，经过剔除重复文献、排除综述、系统评价和动物试验、阅读标题和摘要、阅读全文、参考纳入和排除标准进行逐层筛选后，最终纳入文献7篇。文献筛选流程如图2所示。

图2 文献筛选流程图

2.2 文献纳入基本特征

本研究纳入7篇文献，其中1篇为中文文献，其余均为外文文献；纳入文献发表年份为2014～2021年；7篇文献作者来自韩国、德国、澳大利亚、中国。总共获得样本307例受试者纳入Meta分析，其中实验组157人，对照组150人。干预周期为8周～6个月，低频率运动为90～120分钟/周，高频率运动为180～270分钟/周[20]。结局检测指标为MMSE、ADAS-Cog和MOCA。纳入文献的基本信息如表1所示。

表1 纳入文献的基本信息

2.3 文献质量评价

对纳入的文献，通过采用改良的JADAD评分量表进行文献质量评价，按照文献随机序列产生、分配隐藏、盲法及是否描述研究参与者撤出或退出详情等情况进行评分。定义总分4～7分为高质量研究，总分1～3分为低质量研究。本研究纳入的文献中，Jadad 评分均在4～7分之间，文献质量得到保证。纳入文献质量评价表如表2所示。

表2 纳入文献质量评价表

2.4 Meta分析结果

纳入的7个连续数值型研究报告了抗阻运动干预组与对照组不同量表评分的均数(Mean)与标准差(SD)。经过异质性检验，I2=0%<50%，P=0.58>0.1，提示本次研究选择的7篇文献之间无异质性，可以选择固定效应模型进行Meta分析。为了确保研究的稳定性和准确性，继续进行敏感性分析。对本次的7篇文献进行敏感性分析，相应减去每一篇文献后，观察I2和P值，结果显示，无任何1篇文献对本次Meta分析的结果造成很大干扰，意味着本次研究具有较好的稳定性。由于结局检测指标不同，采用SMD进行数据分析，得到合并效应量[SMD=0.32、95%CI(0.09-0.55)，P=0.006<0.05]，具有统计学意义。森林图(见图3)显示：抗阻运动对AD患者认知功能干预效果的合并效应量中方块与无效线无交叉且检测量表分数普遍提高，结果发现，抗阻运动对AD患者认知功能的总体干预效果试验组优于对照组，提示抗阻运动可以显著改善AD患者的认知功能。

图3 抗阻运动对AD患者认知功能干预效果的Meta分析

2.5 发表偏倚检验

漏斗图主要用于观察纳入研究文献的发表偏倚情况。结果显示(见图4)：纳入文献分布在中轴线附近，漏斗图基本对称，但漏斗图是从直观上识别是否存在发表偏倚的方法，因此需要通过定量分析对漏斗图进行检验。故采用Egger法进行客观检验(见表3)，P=0.094，结果提示无明显发表偏倚。

图4 漏斗图

表3 Egger法检验结果

2.6 二级分析

2.6.1 运动频率对AD患者认知功能的影响2篇文献共选取149例患者，分析高频率抗阻运动(180～270分钟/周)在改善AD患者认知功能方面的影响。经过异质性检验，I2=0%<50%，P=0.80，提示本次研究选择的2篇文献之间不存在异质性，宜采用固定效应模型进行Meta分析。由于结局检测量表相同，故采用WMD进行数据分析，得到合并效应量[WMD=1.40、95%CI(0.38，2.42)，P=0.007]，具有统计学意义。森林图(见图5)显示，高频率抗阻运动对AD患者认知功能干预效果的合并效应量落在无效线右侧。结果发现，高频率抗阻运动对AD患者认知功能的干预效果试验组优于对照组。提示高频率抗阻运动可以显著改善AD患者的认知功能。

5篇文献共选取158例患者，分析低频率抗阻运动(90～120分钟/周)在改善AD患者认知功能方面的影响。经过异质性检验，I2=0%<50%，P=0.45，提示本次研究选择的5篇文献之间不存在异质性，宜采用固定效应模型进行Meta分析。由于结局检测量表不同，故采用SMD进行数据分析,得到合并效应量[SMD=0.21、95%CI(-0.11，0.54),P=0.20],不具有统计学意义。森林图(见图6)显示：低频率抗阻运动对AD患者认知功能干预效果的合并效应量中方块与无效线有交叉。结果发现，低频率抗阻运动不能显著改善AD患者认知功能。二者相比，高频率抗阻运动改善AD患者认知功能的效果优于低频率抗阻运动。

2.6.2 高强度抗阻运动对AD患者认知功能的影响不同运动强度的抗阻运动对AD患者认知功能改善效果可能会有所不同。由于纳入文献中对高强度抗阻运动的范围并没有明确的界定，因此未来仍需要进一步明确高强度抗阻运动的范围进行界定。但纳入研究的3篇文献结果证实，高强度抗阻运动对AD的认知功能具有改善作用，因此对这3篇文献进行Meta分析。3篇文献共选取了179例患者，分析高强度抗阻运动对AD患者认知功能改善方面的影响。经过异质性检验，I2=0%<50%，P=0.66，提示本次研究选择的3篇文献之间不存在异质性，宜采用固定效应模型进行Meta分析。由于结局检测量表不同，故采用SMD进行数据分析,得到合并效应量[SMD=0.48、95%CI(0.18，0.79)，P=0.002],具有统计学意义。森林图(见图7)显示，高强度抗阻运动对AD患者认知功能干预效果的合并效应量落在无效线右侧。结果发现，高强度抗阻运动对AD患者认知功能的干预效果试验组优于对照组。提示高强度抗阻运动可以显著改善AD患者认知功能。

图5 高频率抗阻运动对AD患者认知功能干预效果的Meta分析

图6 低频率抗阻运动对AD患者认知功能干预效果的Meta分析

图7 高强度抗阻运动对AD患者认知功能干预效果的Meta分析

3 讨论

近些年，体育运动已成为非药物预防和治疗AD领域的研究热点。抗阻运动作为促进个体健康发展的一种常见运动方式，对提高运动者的敏捷性、肌肉力量、平衡能力具有显著效益。研究证实，抗阻运动可显著改善AD患者的认知功能[25]。抗阻运动可以通过降低脑内炎症反应水平，提高脑内胰岛素样生长因-1(Insulin-like growth factor,IGF-1)的水平，增强大脑皮层的功能和突触可塑性以及减轻脑血管功能异常来提高大脑认知功能[26～29]。Rojas等[30]研究发现，低强度抗阻运动与高强度抗阻运动均可以通过提高脑内IGF-1的含量，发挥改善AD患者认知功能的作用。Hashiguchi等[31]研究发现，抗阻运动显著缓解了APP/PS1转基因小鼠精神行为异常，降低了APP/PS1转基因小鼠脑内海马区小胶质细胞(Microglia，MG)的活化水平，抑制了APP/PS1转基因小鼠脑内海马区白介素-1α(Interleukin-1α，IL-1α)和白介素-6(Interleukin-6，IL-6)等促炎细胞因子的活性，降低了APP/PS1转基因小鼠脑内海马区Aβ的沉积水平，改善了APP/PS1转基因小鼠认知功能。Liu等[32]研究发现，5周抗阻运动显著减少了3xTg小鼠前额皮层和海马区β淀粉样蛋白的沉积，降低了3xTg小鼠前额皮层和海马区Tau蛋白磷酸化水平，增加了3xTg小鼠额叶皮质突触体中突触蛋白-1(Synaptotagmin-1)的表达，抑制了3xTg小鼠海马区小胶质细胞和星形胶质细胞促炎细胞因子的活化。同时，抗阻运动还可以通过抑制JNK信号通路来保护AD大脑免受神经炎症的影响，进而延缓AD模型小鼠的病理进程。最近研究发现，8周抗阻运动显著提高了Wistar大鼠海马乙酰胆碱(acetylcholine,Ache)的活性，降低了Wistar大鼠海马内氧化应激(Oxidative Stress，OS)水平，促进了胆碱能系统的性能，改善了Wistar大鼠大脑的认知功能[33,34]。综上所述，抗阻运动改善AD患者认知功能的生物学机制可能与抗阻运动通过减少脑内Aβ含量、抑制Tau蛋白磷酸化水平、上调IGF-1和IGF-1受体(IGF-1R)活性水平、减轻脑内炎症反应、调节小胶质细胞和星形胶质细胞促炎细胞因子的活化、增加额叶皮质突触中Synaptotagmin-1的表达水平、抑制JNK信号通路的活性、提高海马内乙酰胆碱活性、降低海马内氧化应激反应等生物学机制有关。上述生物学机制可能是未来抗阻运动改善AD患者认知功能的重要研究方向。本研究结果显示，抗阻运动具有改善AD患者认知功能的作用。研究结果与Zhang等[35]研究结果一致。因此抗阻运动对于AD 患者认知功能的相关神经生物学机制应受到进一步的关注。

从研究结果来看，AD患者认知功能的改善可能与抗阻运动的频率和强度有关，高频率抗阻运动和高强度抗阻运动对AD患者认知功能改善具有显著效果。Lü等[36]通过对45名轻度AD患者进行了12周的随机对照试验，结果发现高频率抗阻运动显著改善轻度AD患者的认知功能。Broadhouse等[37]通过对100名轻度AD患者进行6个月的随机对照试验，结果发现高强度抗阻运动不仅能够提高轻度AD患者的认知能力，而且在运动后至少12个月内仍具有延缓脑内海马退化的作用。Kristine等[38]研究发现，中度至高强度的有氧运动可以改善轻度AD患者的认知功能，且高频率、高强度有氧运动对轻度AD患者认知功能的改善作用均极为显著。此外，Bossers等[39]研究发现，在改善AD患者认知功能和运动功能障碍方面，进行为期9周的抗阻运动与有氧运动相结合比单纯的有氧运动效果更佳。

4 研究的局限性与展望

本研究的局限性主要有以下两点：(1)纳入研究的文献数量较少；(2)研究对象在AD严重程度方面存在一定的差异，可能会影响研究结果的精确性。

本研究的未来展望主要有以下两点：(1)目前，抗阻运动与有氧运动相比较，二者改善AD患者认知功能的干预效果哪一方更显著，二者如何改善AD患者病理进程的生物学分子机制存在争议性，仍需进一步研究。(2)关于抗阻运动对AD患者认知功能影响的研究成果较少,需要许多高质量大样本的临床RCT予以论证。建议未来能对此有更深入的探讨，为AD的有效防治提供理论和实践依据。