以人参和三七为例浅析品质中药材质量标准现状

董林林 张照宇 刘丛盛 周豫新 尉广飞 魏富刚 黄志鑫 曹丽娟 郑玉清陈士林

随着中医药产业的发展,中药在临床与保健应用中逐渐得到推广,中国中药材生产总值持续上升。 然而,目前优质中药材分级管理标准的滞后导致大量农残、重金属等有害物质超标的中药材流入市场,严重影响中药材的品质提升,成为阻碍中医药相关健康产业持续发展的重要原因[1]。

人参和三七是中国中药材大品种,随着人们的生活水平及保健意识的提高,市场上对其需求量也越来越大。 近年来,我国制定并发布了多项质量标准以保障人参与三七的品质。 其中,《中国药典》制定了人参和三七的“合格”标准;国家医药管理局和卫生部颁布的《76 种中药材商品规格标准》规定了人参和三七药材的商品规格等级[2-3];国家标准GB/T 19506—2009《地理标志产品 吉林长白山人参》规定了人参药材产品等级、理化指标、13 项农药残留、5 种有害元素等指标[4];国家标准 GB/T 19086—2008《地理标志产品 文山三七》规定了4 个农药残留、4 项重金属的限量规定[5]。 然而当前人参和三七品质良莠不齐的现状和不断扩展的市场需求使现有质量标准不能满足其多元化的消费趋势,人参与三七药材质量分级管理及质量标准的制定迫在眉睫。

为了更好地判断中药材质量优劣,保障其临床用药安全性,并满足药材市场分级交易的需要。 本文以人参与三七为例,基于GAP、GACP 及《中国药典》项下规定,依据药材特性,规定了“来源”“性状”“指标性成分含量”“外源污染物限量”等多维度质量指标,制定了反映品质人参和三七药材品质的质量标准[6-7]。 并在此基础上基于多年多批次的检测及我国农药使用现状,参考国内外中药材质量标准及数据库,制定了品质中药材通用质量标准,以期为中药材“优质优价”的发展需求和品质分级的市场需要提供依据[8]。

1 来源及生产过程管理保障品质中药材的源头

品质中药材为《中国药典》收载基原准确的品种,产地按《中国药材产地生态适宜性区划》(第二版)具体品种最大适宜产区的规定[9],往往来源于各中药材的道地产区及主产区,具体品种类型的生产过程管理按照其GAP、GACP 等管理规定的方法,并依据具体品种类型按照国家或地方标准中的最佳采收期进行采制,采用得当的产地加工方式生产而得[3,10-11]。

依据《中国药材产地生态适宜性区划》(第二版),品质人参主要来源于吉林靖宇、抚松长白、安图等道地产区及主产区,其生长周期应分别达到4年及以上,鲜参采收时间在9 月上旬至9 月末 (表1)[9]。 《中国药典》未规定人参来源、生产过程及采收。 野山参护育按照GB/T 22531-2015《野山参人工繁衍护育操作规程》的要求[12]。 GB/T 19506—2009《地理标志产品 吉林长白山人参》来源为吉林省长白山区的十四个县,规定了栽培及加工工艺流程,未规定种植周期[4]。

表1 品质人参来源和生产过程及采收与现行标准比较分析

品质三七主要来源于文山、砚山、丘北、石林等道地产区及主产区,其生长周期应达到3 年及以上,依据是否留种确定采收时间(表2)。 《中国药典》未规定三七来源、生产过程及采收。 GB/T 19086—2008《地理标志产品 文山三七》来源三七产区在中国云南省文山州境内,规定了种植环境、生产用种、栽培技术、加工技术,未规定生长周期[5]。

表2 品质三七来源和生产过程及采收与现行标准比较分析

2 内在品质控制指标保障品质中药材有效性

反映品质中药材内在品质的控制指标按照《中国药典》或地方标准具体品种类型规定的性状特征进行分析,DNA 序列分析按照《中国药典中药材DNA 条形码标准序列》中具体品种项下方法[13]。品质中药材依据具体品种类型制定反映中药材质量的性状特征,并且其形状、颜色、气味、大小、质地、断面等特征应符合优质品的性状特征,且外观性状特征均一。 品质中药材水分、总灰分等指标应符合《中国药典》具体品种项下规定。 品质中药材浸出物及指标性(有效)成分含量应高于《中国药典》具体品种项下规定[2]。 品质人参及三七浸出物及指标性(有效)成分含量,依据多年多批次的检测结果,采用频次统计分析的方法,统计值为0.8 的检测值定为其浸出物及指标性成分含量。

品质人参性状、鉴别、检查在《中国药典》规定基础之上,且其商品规格符合每500 g 不得过80 支且单支克重不得低于6.2 g(表 3)。 基于339 批次样品检测,其醇溶性浸出物不得低于10.0%,且干燥品含人参皂苷Rg1 和人参皂苷Re 的总量不得低于0.35%,人参皂苷Rb1 不得低于0.20%。 《中国药典》未规定商品规格、浸出物及酸不溶性灰分,其中干燥品(Re+Rg1)总量低于品质人参的规定。GB/T 19506—2009《地理标志产品 吉林长白山人参》按照人参类型及加工方式进行商品规格分级,生晒移山参水分及干燥品中(Re+Rg1)总量规定与《中国药典》的规定一致[4]。

表3 品质人参内在品质的质控指标与现行标准比较分析

品质三七性状、鉴别及检查在《中国药典》规定基础之上,且其外观饱满、光滑、体形较圆,商品规格应符合每500 g 不得过80 个/头。 基于253 批次样品检测,其醇溶性浸出物不得低于17.0%,且干燥品含人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1 及三七皂苷R1的总量不得低于6.5%(表4)。 《中国药典》未规定三七的商品规格,其规定的浸出物及干燥品(Rg1+Rb1+R1) 的总量低于品质三七的规定。 GB/T 19086—2008《地理标志产品 文山三七》规定了12个等级的商品规格,感官指标,未规定浸出物的含量,其优等品主根干燥品(Rg1+Rb1+R1)总量高于《中国药典》三七规定且低于品质三七规定[5]。

表4 品质三七内在品质的质控指标与现行标准比较分析

3 外源性污染物及内源性有害物质控制指标保障品质中药材安全性

反映品质中药材质量的外源性污染物及内源性有害物质控制指标依据具体品种类型制定。 品质中药材的二氧化硫含量、重金属及有害元素、真菌毒素及内源性毒性有害物质检测按照《中国药典》规定的方法进行检测,并依据具体品种类型确定其最大限量指标[2,8]。 品质人参及三七外源性污染物及内源性有害物质控制指标的确定,依据多年多批次的检测结果,采用频次统计分析的方法,统计值为0.8 的检测值定为该农残、重金属及有害元素的最大残留限量,如果该值高于品质中药材规定的农药最大残留限量(maximum residue limit,MRL),品质人参及三七中该农残、重金属及有害元素的MRL 采用品质中药材规定的最大残留限量;如果品质人参及三七未检出该农残、重金属及有害元素类型,则规定该指标不超过检测项的定量限。

3.1 中药材农药限量指标

基于我国中药材种植基地农药使用情况调查、农村农业部已登记农药、禁限用农药、国内外标准及数据库中规定的农药类型,确定了品质中药材中农药残留的种类。 参照标准及数据库主要包括:《中国药典》、世界卫生组织《药用植物种植和采集规范(GACP)指南》《欧洲药典》第7 版、《美国药典》第 34 版、Pesticide Properties Database (PPDB)、EU Pesticide Database、 Pesticide Action Network Pesticide Database (PAN)、The WHO Recommended Classiffication of Pesticides by Hazard And Guidelines to Classification 2009、《日本药局方》 第 16 版、GB2763-2021《食品中农药最大限量》《食品公典》《农用化合物最大残留量》[2,11,14-24]。

品质中药材农药最大残留限量(MRL)制定依据《中国药典》农药最大限量残留量的计算公式MRL=A×W/(M×100)×AT/(EF×ED)×1/t。 其中 A为每日允许摄入量(mg/kg bw);W 为人体平均体重(kg),一般按63 kg 计;M 为中药材每日人均可服用最大剂量(kg);AT 为平均寿天数,一般为365 天/年×70 年;EF 为中药材服用频率(天/年);ED 为一生服用中药的暴露年限。 t 为中药材经煎煮或提取后,农药转移率(%)。 A 值为 GB2763-2021《食品中农药最大残留限量》规定值,无A 值的农药,则根据欧盟2005 年颁布的第396 条法令第18 条《关于动植物来源的食品和饲料中农药最大残留量的第396/2005 号条例》,采取肯定列表制度取值0.01 mg/kg[21,24]。 根据国家食品安全风险评估中心有效消费调查问卷,EF 为每年90 d,ED 为20 年,M 为500 g;品质中药材无煎煮或提取工艺,t 为100%。凡中国农村农业部、《中国药典》已明确禁用农药及剧毒高残留类农药,均规定为不得检出[2]。 采用LC-MS/MS 及GC-MS/MS 的检测方法,建立品质人参及品质三七236 种农药农药残留的检测方法[4-5]。

品质中药材规定了236 种农药残留的MRL,农药残留类型包括剧毒及高毒类、中毒类及低毒类,占比分别为47.03%,17.80%及35.17%(图1A)。基于农药毒性分类,其中不得检出的农药种类为50.24%;0.01≤MRL<1、1≤MRL<3、3≤MRL<7.5的农药种类分别为36.44%、8.05%及5.08%(图1B)。 品质中药材、品质人参及品质三七中不得检出的农药数量为119 种,品质人参中0.01≤MRL<0.1 及0.1≤MRL≤1 的农药数量分别为115 种及12 种(图 1C)。 品质三七中 0.01 ≤MRL<0.1 及0.1≤MRL≤1 的农药数量分别为96 种及21 种(图1D)。

图1 品质中药材农药残留最大限量分析

《中药药典》中规定的33 项(54 种)禁用农药在品质人参中规定为不得检出[2]。 以 GB/T 19506—2009《地理标志产品 吉林长白山人参》规定的农药类型为案例,分析品质人参中农残MRL 的专属性、实用性。 品质人参中13 种农残限量均低于GB/T 19506—2009 的规定(表 5)。 除不得检出规定的农残类型,五氯硝基苯、氯氰菊酯、毒死蜱的MRL 均在《欧洲药典》第7 版、《美国药典》第34 版、韩国《食品公典》《日本药局方》第16 版四项标准的范围之内。

表5 品质人参部分农药残留MRL(mg/kg)与国内外标准比较分析

《中药药典》中规定的33 项(54 种)禁用农药在品质三七中规定为不得检出。 以GB/T 19086—2008《地理标志产品 文山三七》规定的农药类型为案例,分析品质三七中农残MRL 的专属性、实用性。品质三七中五氯硝基苯、甲霜灵限量与 GB/T 19086—2008 的规定一致,2 种农药 MRL 的规定均在均在《欧洲药典》第7 版、《美国药典》第34 版、韩国《食品公典》《日本药局方》第16 版四项标准的范围之内(表6)。

表6 品质三七部分农药残留MRL(mg/kg)与国内外标准比较分析

3.2 中药材重金属及有害元素限量指标

品质中药材重金属及有害元素限量应符合《中国药典》2020 版的规定。 通过339 批次的检测及分析,确定了品质人参的 Pb、Cd、Hg、As 及 Cu 的最大残留限量(表7)。 品质人参中重金属及有害元素限量均低于《中国药典》的规定。 品质人参中Cd,Hg,Cu 的限量指标与GB/T19506—2009《地理标志产品吉林长白山人参》规定的一致,而Pb/As 的限量指标分别高于/低于GB/T19506—2009 的规定[4]。

通过253 批次的检测及分析,确定了品质三七的 Pb、Cd、Hg、As 及 Cu 的最大残留限量(表 7)。 品质三七中重金属及有害元素限量均低于《中国药典》的规定。 品质三七中Cd,Hg,As 的限量指标与GB/T 19086—2008《地理标志产品 文山三七》规定一致,而Pb 的限量指标低于GB/T 19086—2008 的规定[5]。

表7 品质人参及三七重金属及有害元素限量(mg/kg)现行指标比较分析

3.3 中药材内源性有害物质限量指标

现行标准均未对二氧化硫含量及内源性毒性有害物质作规定;品质人参及品质三七规定黄曲霉毒素 B1以及黄曲霉毒素 B1、B2、G1、G2含量之和最大残留限量均不得超过5 μg/kg 及10.00 μg/kg。

4 讨论

4.1 中药材品质提升迫在眉睫

随着中医药产业的不断发展,中药在临床和保健应用中逐渐得到推广,大众对中药品质的监管力度也不断提升。 2013 ~2021 年,“国抽”共收集样品3300 批,总合格率为82.3%。 其中,2013 年完成的粉葛中二氧化硫残留量检验,合格率仅为16.3%;2017 年完成的人参中有机氯农药残留量检测,合格率仅为44.2%[25]。 中药材中农残及重金属高频检出,1771 批次中药材中35 种禁用农药的检出率为43%,禁用农药包括速灭磷、涕灭威、总滴滴涕等[26]。 基于危害商数(hazard quotient)或危害指数(hazard index)的风险评估,26 种中药材中铅、镉、汞、砷含量的风险评估为不可接受风险[27]。 中药材质量参差不齐尤其是外源性污染物的超标严重影响中药质量的安全性及有效性,制约了中药产业的发展。 因此,中药材质量提升成为该行业亟待解决的问题。

4.2 人参与三七相关质量标准是对现行质量标准补充和完善

人参与三七是我国中药材大品种。 基于人参及三七的生产现状,在人参及三七现有的质量标准基础之上,品质人参和品质三七质量标准应运而生[6-7]。 与《中国药典》、GB/T 19506—2009《地理标志产品 吉林长白山人参》及GB/T 19086—2008《地理标志产品文山三七》质量标准相比,品质人参及品质三七完善了来源及生产过程、浸出物含量、236种农药残留的最大残留限量、黄曲霉毒素限量等质控指标,为品质人参及三七药材提供判定依据[2,4-5]。 T/CATCM001-2018 《无公害人参药材及饮片农药与重金属及有害元素的最大残留限量》及T/CATCM003-2017 《无公害三七药材及饮片农药与重金属及有害元素的最大残留限量》规定了农药残留、重金属及有害元素的限量指标[28-29],品质人参及品质三七质量标准不仅对农药残留种类进一步完善,且规定了来源、生产过程,以及反映内在品质的控制指标,使人参及三七在合格的基础之上,提升并完善了对性状、含量、外源性污染物等质量指标,成为质量优于合格人参和三七的优质药材。 品质中药材的系列标准是对现行质量标准补充和完善,保障中药临床的安全性及有效性,助力中药品牌优势及国际竞争力。

4.3 品质中药材质量标准的制定助力中药材品质提升

GAP(中药材生产质量管理规范)、GACP(药用植物种植和采集规范)及《中国药典》等国家现行质量标准已规定了内源性标志物、外源性污染物、内源毒性物质等合格限量指标。 品质中药材系列标准在合格中药材基础之上,对其性状、含量、外源性污染物等质量指标进行提升及完善,使其质量优于合格中药材的质量[4]。 产地、种植过程、反映内在品质的控制指标、外源性污染物及内源性毒性有害物质的控制指标是评价中药材“优劣”的关键环节,影响中药材安全性、有效性及稳定性[30]。 品质中药材通用质量标准规定了来源及生产过程、反映内在品质的质控指标、236 种农药残留的最大残留限量等外源性限量指标,补充和完善了GAP、GACP 和《中国药典》等现行质量标准,涵盖了药材来源、生产过程管控及产品质量检测的全链条(图2),为中药材优质优价的发展趋势提供判定依据,为中药材品质管理提供质量分类标准和管理规范,为中药品牌优势及国际竞争力助力[8]。

图2 品质中药材质量标准控制全链条