重复经颅磁刺激治疗卒中后失语症的研究进展

刘清清 赵振彪 赵越 杨玉慧 尹昱,

失语是由于大脑损伤引起的语言功能部分或全部丧失，是卒中后常见功能障碍之一，其主要临床表现为口语表达、听理解、阅读和书写障碍。失语多由脑血管疾病引起，据报道，约有30%的卒中患者遗留语言功能障碍[1]。失语不仅会影响患者日常交流和生活质量，减少社会参与感，降低生活质量,还会带来一定的经济负担。目前，治疗失语症的方式包括：Schuell刺激疗法、交流效果促进法、去除阻断法等，但对失语改善程度有限。近年来，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)作为一种非侵入性神经刺激技术，在卒中后失语的治疗中得到广泛运用。研究表明，rTMS作为言语康复的一种辅助手段有助于改善脑卒中后失语[2]。本文就rTMS的概念及作用机制、各失语类型研究现状、各项参数对失语的影响进行综述，为对该病今后的研究提供一定参考。

1 rTMS的概念及作用机制

经颅磁刺激是一种非侵入性神经刺激技术，利用脉冲磁场作用于中枢神经系统，改变皮层神经细胞膜电位，使之产生感应电流，影响脑内新陈代谢和神经电活动。rTMS是其中一种刺激模式，指在同一个部位给予规律重复刺激，通过不同频率调节大脑兴奋状态。高频rTMS(>1 Hz)对大脑皮质有一定兴奋作用，低频rTMS(≤1 Hz)对大脑皮质有一定抑制作用[3]。

多数患者为右利手，语言中枢即优势半球位于左侧大脑[4]。生理状态下，大脑左右半球经胼胝体相互抑制，达到一种平衡状态。脑损伤后，这种平衡模式被打破，优势半球对非优势半球抑制减弱，导致非优势半球兴奋性相对增加。非优势半球的兴奋性增加，则会通过胼胝体进一步抑制优势半球，阻碍患者语言功能的恢复[5]。基于这一理论，rTMS治疗失语症是采用低频rTMS抑制右侧大脑半球，高频rTMS兴奋左侧大脑半球；但有研究表明，右侧大脑半球的兴奋对语言恢复有一定的促进作用[6]，为此，有研究者提出“结构储备”这一概念[7]作为补充，即对于损伤面积较小、结构储备充足的患者，左侧大脑半球功能重组对语言功能恢复有重要作用，这时可以采用“经胼胝体相互抑制”理论来解释大脑恢复过程；而对于损伤面积较大、结构储备较少的患者，不能利用左侧大脑进行代偿时，右侧大脑半球语言镜像区的激活有利于语言功能的恢复；因此，对于左侧大脑损伤面积较小的患者，主要以高频rTMS兴奋左侧大脑半球，低频rTMS抑制右侧大脑半球的异常激活；对于左侧大脑损伤面积较大的患者，主要采用高频rTMS兴奋右侧大脑半球相应语言区。

此外，大脑恢复是一个动态过程，不同时期大脑激活状态不同。有研究表明，卒中后急性期，左右侧大脑均处于低代谢状态，激活均不明显；随着时间延长，亚急性期双侧大脑兴奋性逐渐增加，右侧大脑兴奋达到峰值；到慢性期则以左侧大脑激活为主，双侧大脑激活趋于正常化[8]。因而，越来越多研究提出，rTMS 治疗需根据大脑不同损伤程度、不同时期的不同激活状态，选择治疗措施，即rTMS治疗个性化。

2 rTMS治疗不同类型失语的研究现状

目前，对失语症分类尚无统一标准。普遍接受的失语症分类方式是根据失语症临床特点和病变部位进行分类，如：运动性失语、感觉性失语、完全性失语等。研究证实rTMS治疗卒中后失语有一定疗效，但不同失语类型结果不同。

2.1rTMS对运动性失语的治疗效果 运动性失语是非流利性失语的一种，其主要临床表现为口语表达障碍，自发语言呈非流利性。吴钢等[9]对180例急性期运动性失语患者进行随机分组，对照组予常规语言训练，治疗组在对照组相同治疗的基础上予低频rTMS(0.5 Hz)刺激，刺激部位为右侧Broca镜像区，每周5次，共4周；治疗结束后，患者语言功能显著改善，且治疗后右侧大脑语言区代谢水平降低、左侧语言区代谢水平增加。Haghighi等[10]招募12例亚急性期运动性失语患者，对照组予rTMS假刺激，治疗组予低频rTMS(1 Hz，右侧Broca镜像区)刺激，2周后治疗组患者语言内容、语言流畅性、失语商显著改善，而听理解和命名无明显变化。Ilkhani等[11]对病程超过1年的24例运动性失语患者予低频rTMS(1 Hz，右侧Broca镜像区)刺激，每天1次，每周5次，治疗2周后，用与日常生活有关的图片对患者命名能力进行测试，结果表明患者命名能力显著改善。以上研究提示，低频rTMS作用于右侧Broca镜像区，可能在运动性失语的各个时期都有一定的治疗效果。

闫芳等[12]纳入100例脑梗死急性期运动性失语患者，对双侧rTMS治疗效果进行研究，对照组给予常规语言训练，治疗组在对照组相同治疗基础上给予双侧不同频率rTMS，先右侧Broca镜像区予低频rTMS(1 Hz)刺激，再左侧Broca区予高频rTMS(10 Hz)刺激，4周后患者语言功能较对照组显著改善，表明双侧rTMS能有效治疗运动性失语。但由于该实验没有设立单侧刺激组，双侧刺激是否优于单侧刺激还有待进一步研究。双侧刺激先后顺序对结果是否有影响，也有待更多研究加以证实。

付婧等[13]对48例亚急性期外侧裂周失语患者进行研究，对照组给予常规语言训练，治疗组在对照组相同治疗基础上给予低频rTMS(1 Hz，右侧大脑半球相应语言区)刺激，结果表明，采用同样治疗方式，运动性失语比其他类型失语恢复效果好，这与肖军等[14]研究结果一致。同时，该研究血氧水平依赖性功能磁共振成像结果显示，运动性失语患者左侧Broca及周围语言区较治疗前激活增加，右侧大脑半球激活减少。可能的机制是：低频rTMS抑制右侧大脑半球异常激活，减少对左侧大脑半球的抑制作用，进一步兴奋左侧大脑半球，语言功能得到改善。但目前缺乏rTMS对不同类型失语效果的比较研究，rTMS作用于运动性失语是否优于其他类型失语还有待探讨。

以上研究提示，采用单侧刺激(低频rTMS刺激右侧Broca镜像区)或采用双侧刺激(先低频rTMS刺激右侧Broca镜像区，后高频rTMS刺激左侧Broca区)，都可能在一定程度上改善运动性失语患者的语言功能，但需要更多临床随机对照研究加以证实。

2.2rTMS对感觉性失语的治疗效果 感觉性失语是流利性失语的一种，其主要临床表现为听觉理解障碍，自发语言呈流利性。 现有研究中，rTMS治疗失语症多针对非流利性失语患者，对流利性失语研究较少，且多为病例报道。

陈柱等[15]对2例感觉性失语患者进行干预，先予高频rTMS(10 Hz，左侧Wernicke区)治疗，再予低频rTMS(1 Hz，右侧Wernicke镜像区)治疗，每个方案进行1周，结果表明，2例患者的自发语言、命名、听理解、复述显著改善，且高频rTMS相较于低频rTMS能更好的改善听理解能力。陈玲玲等[16]研究也表明采用低频rTMS(0.5 Hz)作用于右侧额下回三角部治疗4周后，患者谈话、理解、复述显著改善。Kakuda等[17]对2例感觉性失语患者均给予低频rTMS(1 Hz，右侧Wernicke镜像区)刺激。治疗结束后，2例患者听理解、阅读理解均有一定改善，疗效持续到治疗后3个月。但肖军等[14]研究采用低频rTMS(1 Hz)作用于患者右侧大脑半球相应语言区，于入组2周末、12周末发现感觉性失语语言恢复不明显。上述研究结果的差异可能是因为患者病程不同、病灶大小不一。

基于现有rTMS治疗感觉性失语的研究中，疗效尚不明确且多为病例报道，缺乏大样本、高质量的随机对照临床研究。因而，rTMS是否有利于感觉性失语患者语言功能的恢复，是否会因频率高低、刺激部位不同和介入时间不同而影响语言功能恢复还有待研究。

2.3rTMS对完全性失语的治疗效果 任彩丽等[18]对12例完全性失语患者采用低频rTMS(1 Hz，右侧颞上回后部)刺激。结果显示，患者听理解能力较治疗前显著改善，且持续到治疗后6个月，表明低频rTMS刺激右侧颞上回后部能改善完全性失语患者的听理解能力。Ren等[19]纳入45例完全性失语患者，随机分为3组，在常规语言训练基础上，治疗1组给予低频rTMS(1 Hz)刺激右侧Broca镜像区，治疗2组给予低频rTMS(1 Hz)刺激右侧Wernicke镜像区，对照组采用假刺激；治疗结束后，治疗1组自发言语、复述、失语商显著改善，治疗2组听理解、复述、失语商显著改善。该研究提示，刺激不同语言区域，语言能力恢复不同。刺激Broca区，患者自发言语能力显著改善；刺激Wernicke区，患者听理解能力显著改善。

目前尚缺乏rTMS治疗完全性失语研究，多以单侧低频rTMS刺激右侧大脑相关语言区为主，今后需探究更多rTMS刺激方式对完全性失语的临床疗效。

2.4rTMS对其他类型失语的治疗效果 Zhang等[20]对1例传导性失语患者采用高频rTMS(5 Hz，左侧Broca区)刺激，治疗结束后，患者语言能力显著改善，且持续到治疗后2.5个月；同时，功能性磁共振成像显示，左侧半球较右侧半球显著激活，尤其是边缘区。该研究表明，对于亚急性期传导性失语患者，高频rTMS刺激左侧Broca区能促进左侧大脑周围区域的代偿增加，有效改善语言能力。Jung等[21]对1例右利手、病变部位为右侧大脑半球的交叉性失语患者，给予低频rTMS(1 Hz，左侧顶叶)刺激，治疗结束后，患者命名能力显著改善；同时，功能性磁共振成像显示，右侧Broca区、Wernicke区、顶叶显著激活，左侧感觉运动区和枕后叶激活增加。可能的机制是：对于慢性交叉性失语患者，低频rTMS抑制左侧顶叶，促进右侧大脑半球和左侧周围区域代偿增加，促进语言功能恢复。Lu等[22]对1例右利手、病变部位为右侧大脑半球的亚急性交叉性失语患者予低频rTMS(1 Hz)治疗，4周刺激左侧Wernicke区，4周刺激左侧Broca区；结果表明，刺激左侧Wernicke区，听理解显著改善；刺激左侧Broca区，语言表达显著改善。以上研究提供了rTMS治疗交叉性失语的有效方式，即低频rTMS刺激左侧顶叶、Wernicke区、Broca区。Dammekens等[3]对1例经皮质慢性运动性失语患者，给予高频rTMS(10 Hz，左侧Broca区)刺激，结果表明，患者复述、命名、理解能力显著改善；脑电图显示右侧Broca镜像区激活减少，而右侧运动区激活增加，左侧激活正常化。该研究表明，高频rTMS刺激左侧Broca区，可以调节左右大脑半球的兴奋状态，使大脑激活正常化，有利于经皮质运动性失语患者的语言恢复。

3 rTMS各项参数对失语症疗效的影响

现有研究中，rTMS刺激参数尚无统一标准，各研究采用各自不同的治疗方案，这是rTMS治疗失语症疗效难以确定的原因之一。

3.1不同刺激频率对疗效的影响 目前的临床研究对失语症患者进行rTMS的刺激频率尚不一致，低频多为0.5 Hz或1 Hz，高频多为5 Hz或10 Hz。Hara等[23]纳入8例卒中后失语患者，基于近红外线成像特点决定治疗方案，左侧半球激活患者给予低频rTMS(1 Hz)治疗，右侧半球激活患者给予高频rTMS(10 Hz)治疗，刺激部位均为右侧Broca镜像区；治疗结束后，两组患者语言功能较治疗前显著改善，且组间无差异，表明低频和高频治疗失语效果无显著差异，与刘海梅等[24]研究结果一致，但治疗方案有所不同。刘海梅等[24]纳入80例患者，对照组给予低频rTMS(1 Hz，右侧Broca镜像区)治疗，治疗组给予高频rTMS(5 Hz，左侧Broca区),治疗治疗结束后，两组间语言改善无显著差异。这两项研究虽然高频治疗方案不同，但研究结果一致，可能是因为患者病程不一、大脑激活状态不同等。但也有研究表明，低频和高频之间疗效有差异，低频疗效优于高频。 Hu等[6]招募40例非流利性失语患者，随机分为3组，对照组给予假刺激，低频组给予1 Hz rTMS治疗，高频组给予10 Hz rTMS治疗，刺激部位均为右侧Broca镜像区；治疗结束后，低频组语言能力显著优于对照组和高频组；高频组与对照组相比仅复述能力明显改善，效果均持续到治疗后2个月；该研究表明，低频治疗优于高频治疗，这与赵瑞霞等[25]研究结果一致。低频rTMS治疗失语是否优于高频治疗，其治疗效果是否会因rTMS的频率选择不同、刺激部位不同或介入时间不同而导致结果不一致有待进一步探究。

3.2不同刺激脉冲数对疗效的影响 现有临床研究中，rTMS采用的脉冲数尚无统一标准。李淑娴等(2019)为探讨不同脉冲数之间疗效是否有差异，其纳入24例卒中后非流利性失语患者，将其随机分为3组，一组为假刺激组，一组为低脉冲刺激组(600次)，一组为高脉冲刺激组(1 200次)，频率为1 Hz，刺激部位为右侧Broca镜像区；结果表明，高脉冲组在失语商、命名、复述及自发言语四个方面治疗效果优于对照组和低脉冲组,低脉冲组与对照组之间无统计学差异。但也有研究表明，采用低频rTMS(1 Hz，600脉冲)刺激右侧Broca镜像区，治疗结束后，患者语言能力显著高于假刺激组，且效果持续到2个月后[7]。因为这方面的研究较少，故600脉冲是否有治疗效果，1 200脉冲是否优于600脉冲，不同脉冲间疗效是否有差异，最佳脉冲数是多少等有待更多研究加以证实。

3.3不同治疗频次对疗效的影响 胡雪艳等[26]纳入40例非流利性失语患者，实验组、对照组在常规语言训练基础上均给予低频rTMS(1 Hz，右侧Broca镜像区)刺激，实验组每天2次(上下午各一次)，对照组每天1次(上午)；结果显示，实验组语言功能改善显著优于对照组，且对照组在上午治疗后1 h内语言功能明显改善，下午则较上午语言功能明显减退。Bai等[27]也表明每天2次rTMS治疗失语改善效果优于每天单次治疗。以上研究表明，增加rTMS治疗强度或许更有利于语言功能恢复。但目前涉及rTMS治疗频次研究较少，尚不能认为治疗次数增加一定能有利于语言功能恢复。rTMS治疗频次是否会影响语言功能改善，每天最佳频次是多少有待进一步研究证明。

3.4rTMS和语言训练不同的结合顺序对疗效的影响 rTMS和语言训练主要有2种结合方式，一种是rTMS治疗结束之后进行语言训练，这是最常见的治疗方式；一种是rTMS治疗的同时进行语言训练。Wang等[28]纳入45例非流利性失语患者随机分为3组，对照组给予假刺激，治疗1组接受低频rTMS(1 Hz，右侧Broca镜像区)治疗的同时接受语言治疗，治疗2组在rTMS治疗之后进行语言治疗。治疗结束后，治疗1组语言恢复优于其它组，且效果持续到治疗后3个月，提示rTMS治疗的同时进行语言训练优于rTMS治疗结束之后进行语言训练。但该方法存在很大局限性，例如：患者配合度不好、耐受能力可能不高等，影响效果。Yoon等[29]也提出语言训练之前应用rTMS可以使大脑对语言训练更敏感，表明rTMS治疗之后进行语言训练似乎更有效。所以，rTMS和语言训练同时进行是否有一定优势，在治疗中是否可行还有待进一步研究。

4 总结

现有rTMS治疗失语症研究中，尚缺乏对各种失语症类型的分类分析。不同病程、不同类型失语症患者采用何种治疗措施疗效更优，在rTMS各项参数中，低频和高频治疗是否存在差异，不同脉冲数之间是否疗效不同，高强度刺激是否效果更优，rTMS和语言训练同时进行在临床上是否可行、是否优于rTMS治疗后进行语言训练等都有待进一步探究。在今后的研究中，需尽量统一rTMS治疗参数，以便评估rTMS治疗失语症的疗效。