催产素调控焦虑情绪及其行为的神经生物学机制研究进展

李雨洁， 叶冰璐， 杜唯佳， 刘志强

(1. 同济大学医学院,上海 200092; 2. 同济大学附属第一妇婴保健院麻醉科,上海 201204)

催产素(oxytocin)是一种垂体神经九肽，由下丘脑室旁核(paraventricular nucleus, PVN)与视上核中的神经元产生。近年来，催产素作为神经调质在中枢神经系统中产生的作用逐渐受到关注。现有研究表明，催产素能神经元广泛投射至各个脑区，可以对多种社会行为产生影响，如社会认知和母本行为。催产素在中枢神经系统功能的缺陷也与某些精神类疾病的发生发展相关，如疼痛、焦虑、抑郁及恐惧记忆等。

1 催产素对焦虑情绪的调控作用

催产素在人类社交行为和情绪情感中起至关重要的作用。压力和焦虑会引起催产素的释放，表明催产素对压力和焦虑等行为可能具有调节作用。

1.1 催产素的抗焦虑作用

基于啮齿动物的研究表明，催产素对雌性和雄性小鼠的焦虑样行为均有一定的改善作用。进一步研究证明，这种调控作用具有一定的性别差异，即在雄性小鼠中，催产素能神经元主要表现为对焦虑样行为的调控作用，而在雌性小鼠中则主要表现为对社会行为的调控作用[1]。临床研究也发现，即使催产素的分布存在性别差异，但其对于调节焦虑情绪的潜力毋庸置疑。

1.2 催产素的致焦虑作用

目前，催产素的抗焦虑作用被普遍证实，但也有研究认为其可以产生致焦虑的副作用。Jang等[2]选择幼年雄性大鼠，通过皮下给药的方式连续注射催产素3 d后，发现其出现了明显的焦虑样行为。与之类似，另一项研究则通过腹腔给药的方式注射高剂量的催产素(1 mg/kg)，也同样诱发出了小鼠的焦虑样行为。Peters等[3]则选择脑室给药的方法使用高剂量催产素(10 ng/d)，连续给药15 d后同样诱导出了同样的表型。结合以上研究可以猜测，催产素致焦虑副作用的出现似乎与动物年龄、给药方式及给药剂量密切相关。

2 催产素影响焦虑样行为的神经生物学机制

2.1 催产素调节焦虑样行为的作用受体

催产素主要作用于两种受体，分别为催产素受体(oxytocin receptor, OTR)和血管加压素1a型受体(vasopressin 1a receptor, V1aR)。OTR与V1aR两种受体高度同源，均为7次跨膜的G蛋白偶联受体，但功能上略有区别。有研究认为OTR多与积极的情感相关，但V1aR多与压力、恐惧等消极情感相关。但催产素究竟通过何种受体对何种情绪产生怎样的调控作用尚无明确定论。

2.1.1 OTR OTR广泛分布于各个脑区，主要与Gq或Gi偶联发挥作用。其中，与Gq偶联的OTR主要分布在中枢神经系统各个脑区，与Gi偶联的OTR主要分布于外周组织器官。

有研究指出，通过社交隔离诱发出啮齿动物的焦虑样行为后，小鼠杏仁核脑区中OTR水平发生下降，但PVN的催产素水平并未出现明显改变。Han等[4]同样通过该模型发现了OTR的减少，但V1aR的表达量无明显减少，所以认为催产素通过OTR发挥了抗焦虑作用，而V1aR并未参与。同时，催产素不仅通过OTR发挥了抗焦虑作用，在建立抑郁模型前提前使用催产素还可以对目标脑区发挥“保护作用”，使目标脑区不再出现OTR数量的下降[5]。除在啮齿类动物模型中发现的OTR介导抗焦虑功能外，有研究基于人类血液样本也同样发现，OTR的功能性表观遗传甲基化程度与社交焦虑症中控制注意的网络区域内的神经功能耦合减少相关。并且，人类情绪变化中，与焦虑症相关的特定损伤也与OTR的DNA甲基化密切相关。

2.1.2 V1aR 另有一些研究指出，V1aR也与焦虑情绪密切相关。在双侧杏仁核脑区注射血管加压素后，小鼠表现出明显焦虑样行为，且该行为可以通过脑区注射V1aR拮抗剂来改善。Bielsky等[6]则通过在杏仁核中条件性敲除功能性V1aR改善了雄性小鼠的焦虑样行为。而在野生型小鼠侧隔中过表达V1aR 后，其焦虑样行为可表现出轻度加重。

2.2 催产素调节焦虑样行为的作用神经元

催产素通过作用于各种不同类型的神经元来调控不同情绪，但作用于何种神经元与其具体作用的脑区密切相关。其中，对5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)能神经元的调节作用被认为是多种神经精神疾病的基础。中脑中缝背核是大脑中5-HT的主要来源之一，该脑区中OTR与5-HT能神经元大量共定位。Dolen等[7]敲除了中缝背核中的OTR后，小鼠离体脑片的长时程增强电流明显减少。在另一项研究中，脑区注射5-HT 2a/2c受体拮抗剂后抑制了催产素的抗焦虑作用。有研究通过给非人灵长类动物猕猴脑内注射催产素后进行尸检及放射性自显影检查后发现5-HT大量释放，并增加了5-HT 1a受体的可用性。故推测催产素可能是通过OTR促进了5-HT的大量释放，从而调控焦虑情绪。

此外，催产素对γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)能神经元的作用也对情绪调控有重要影响。催产素受体组成亚基之一为Gnai2，有研究证明，85%的Gnai2 mRNA都与GABA能神经元共定位[8]。杏仁核是情绪调节的重要脑区，接受大量来自胆碱能神经元的投射，胆碱能神经元表达抑制性的GABA神经递质，所以催产素在杏仁核中大多是通过GABA能神经元投射发挥调控焦虑、恐惧等表型的功能。使用催产素激动剂TGOT被发现可增强中央杏仁核内的GABA能传递。同时研究发现，焦虑样行为模型中，小鼠杏仁核的GABA减少，但在脑区注射催产素后得以改善。除中央杏仁核以外，在大脑其他区域也发现催产素可以通过激活GABA产生的抗焦虑作用。除情绪的调节外，催产素通过对GABA能神经元的调控也可以进一步影响小鼠的社交、成瘾等行为。

除5-HT能神经元、GABA能神经元之外，催产素也可以作用于谷氨酸能神经元，其通过阻断杏仁核内的谷氨酸转运蛋白诱导出了大鼠的快感缺失及焦虑样行为。除神经元之外，催产素也可以作用于杏仁核中表达OTR的星形胶质细胞，通过级联反应激活星胶细胞网络及周围神经元，调节焦虑样行为[9]。

2.3 催产素调节焦虑样行为的下游脑区

催产素在脑内的投射十分广泛，其中多个脑区与情绪的调节密切相关，如内侧前额叶皮层，中脑中缝背核，终纹床核，中央杏仁核等，见表1。

表1 催产素调控焦虑情绪的下游脑区Tab.1 Brain region of oxytocin regulating anxiety

2.3.1 催产素在前额叶皮层中的焦虑调节作用内侧前额叶皮层与情绪的调节密切相关，其中多个脑区接受来自PVN催产素能神经元的投射，如前扣带皮层(anterior cingulate cortex, ACC)，内侧前额叶皮层前缘(prelimbic area, PL)。研究指出，在ACC中局部注射微量催产素后，GABA能中间神经元发生去极化，动作电位增加，从而产生抗焦虑作用，这也与催产素在ACC中对突触前长时程增强的抑制作用相关[10]。在前边缘皮层中，催产素发挥抗焦虑的作用同样依赖GABA能神经元的激活。在产后焦虑样行为的小鼠PL中注入微量催产素后产生明显的抗焦虑作用，该作用可以被OTR拮抗剂阻断。

2.3.2 催产素在杏仁核中的焦虑调节作用 杏仁核是情绪调节的一个重要脑区。有研究以功能性核磁成像为基础，证明催产素可以对杏仁核自下而上或自上而下产生情绪调控作用[16]。催产素在杏仁核可能是通过作用于OTR发挥功能的，杏仁核中有高密度的OTR表达，研究发现OTR是通过抑制钾离子内流通道诱导了神经元兴奋性改变[17]。杏仁核中近90%的神经元为GABA能神经元，阻断杏仁核中的GABA受体后，催产素无法继续发挥抗焦虑作用。除此之外，有一项基于人体的实验发现，催产素在该脑区发挥的抗焦虑作用与5-HT系统同样关系密切，该课题组发现，在中枢5-HT信号传导降低时，鼻喷催产素使杏仁核发生功能转化的作用明显降低[18]。

2.3.3 催产素在侧隔中的焦虑调节作用 催产素在侧隔中发挥的对情绪的调节功能有完全不同的两种看法。有研究通过化学遗传激活了该脑区中表达OTR的神经元，发现诱导出了焦虑样行为，从而进一步发现该脑区表达OTR的神经元是通过向Broca水平支投射抑制性的GABA能输入来诱导焦虑表型的。这表明催产素受体在侧隔中具有一定促焦虑作用[19]。但也有研究通过向侧隔内注射催产素，消除了雄性小鼠的社交恐惧样行为，为催产素治疗焦虑症提供了支持证据。

2.3.4 催产素在中缝背核中的焦虑调节作用 中缝背核中的OTR已被证明具有抗焦虑作用。该脑区中大约一半的5-HT能神经元均有OTR的表达。将催产素注射进该脑区，发现其可以通过5-HT 2A/2C受体来促进5-HT的释放，从而减少焦虑相关行为。但另一项研究结论与之相反，该研究选择产后焦虑样行为的雌性小鼠，敲降中缝背核脑区的OTR后，减轻了其焦虑样行为[15]。但也有研究证实，中缝背核OTR的缺乏对雄性小鼠的焦虑相关行为没有显着影响，但会增强其攻击性。

2.3.5 催产素在终纹床核中的焦虑调节作用 研究认为，终纹床核中催产素能神经元发挥了促焦虑的作用。Wilckens等[20]发现，前内侧终纹床核中OTR的激活引起了社交活动的降低，而对其进行抑制后雌性小鼠的社交焦虑样行为得到了改善。深入研究发现，中腹侧终纹床核中的催产素神经元广泛投射至前内侧终纹床核、下丘脑前部和下丘脑外侧部，其激活诱导了小鼠社交压力引起的社交焦虑行为[21]。

3 催产素的表观遗传学调节的作用

3.1 OTR在焦虑情绪中的表观遗传学调节

在表观遗传学的研究中，大多研究多基于对OTR的探索，主要方式也集中在其受体甲基化产生的影响，且该种变化也被确认与情绪、社会认知等密切相关。已有研究基于不同的表型对OTR的甲基化进行了研究，结果并未得出明确的结论。部分研究认为OTR的甲基化程度越高，其表型更加倾向于负性情绪的表达。首先，有研究发现，在鼠细胞系中，OTR的甲基化与mRNA的表达呈明显负相关关系[22]。后基于神经性厌食症患者的临床研究指出，患者的OTR的差异化基因里，大部分位点的甲基化水平大幅度升高，且这些位点的甲基化水平与患者的患病程度(评价指标为BMI)密切相关。另一项临床研究中，OTR甲基化的水平在焦虑/抑郁的群体中显现出了明显的增加[23]。但也有研究提出另一种看法，认为在焦虑症相关的特定损伤模式中，OTR DNA的甲基化程度降低[24]。同时，这种甲基化具有一定的时效性，即与环境密切相关，施加压力时甲基化水平升高，而压力消失后甲基化水平则会降低[25]，这种变化在产后抑郁的女性中也得到了印证。

3.2 催产素在焦虑情绪中的表观遗传学调节

目前，仅有少量针对催产素甲基化的研究。与其受体甲基化作用相似，催产素的甲基化程度与社会认知呈负相关，且同时具有时效性。在母本行为与妊娠期催产素基因位点的动态甲基化变化研究中，催产素的甲基化程度在妊娠早期到中期时减少，直到妊娠晚期才进一步变化[26]。在与情绪相关的研究中，有研究探究了与多种负性情绪相关的压力性生活事件与催产素基因甲基化的关系，发现压力性生活事件与平均甲基化状态以及催产素启动子区域中单个CpG位点的甲基化状态显着负相关，但抑郁严重程度与催产素甲基化之间没有关联。因此，催产素的甲基化和抑郁严重程度似乎没有直接关联，但可以推测焦虑/抑郁等情绪失调可能是由于压力性生活事件导致催产素系统失调引起。同时，催产素的甲基化状态存在显着的性别差异，女性的甲基化率高于男性，故推测，在面对负性情绪时，女性与男性相比其催产素的激活程度较低。

4 催产素与神经内分泌系统的相互作用对焦虑样行为的调控

催产素接受下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的反馈调控，同时HPA轴及其终产物皮质醇的神经内分泌反馈受到压力的调节。有研究发现，焦虑症的儿童的基础HPA轴功能发生下降，Zorn等[27]针对焦虑症群体的皮质醇水平进行研究发现，患有焦虑症的女性的皮质醇水平在面对压力应激时变化较慢，而男性的皮质醇水平则变化较快。同时，催产素也可以对HPA轴进行调节，压力在促进了催产素的释放的同时，催产素也可以通过增强HPA轴的负反馈来降低HPA轴的应激反应，从而增强促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing factor, CRF)诱导的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hor-mone, ACTH)的释放。另外，催产素还通过调控GABA释放以及抑制CRF基因转录的共激活因子CRTC3来抑制CRF的表达[28]。同时临床研究也发现，在催产素和社会支持共存的情况下，唾液皮质醇水平发现降低以应对压力，并减少了压力应激期间的焦虑症状[29]。

5 催产素对焦虑症的诊断及治疗作用

在临床研究中，催产素对于焦虑症的诊断及治疗均有重要作用。有临床研究针对原发性DSM-5焦虑症的青年的唾液催产素进行分析后发现，分离焦虑症的青少年的唾液催产素水平明显降低，提示催产素对分离焦虑的诊断十分重要[30]。催产素与分离焦虑症的存在以及与儿童分离焦虑的评分也呈正相关关系。同时，在神经性厌食症患者中，在DSM-5标准下，伴有焦虑抑郁等情绪失调的神经性厌食症患者出现了明显的催产素水平下降，故催产素失调对神经性厌食症患者提质量恢复后仍出现的情绪失调有明确提示意义。另有研究发现，孕妇妊娠晚期催产素浓度与儿童后期情绪障碍有关[31]。目前，鼻喷催产素已被用于临床治疗，结果发现可以有效改善抑郁症患者的抑郁焦虑症状[32]。

6 结 语

催产素不仅在临床产科中广泛应用[33]，而且在精神类疾病治疗中也发挥越来越多的作用。催产素的两种受体在其发挥抗焦虑功能中均发挥重要作用。催产素系统也通过广泛的神经投射作用于不同类型的神经元从而产生对不同表型的调节作用。催产素及其受体的甲基化作为该类分子表观遗传学中的主要调节方式，在临床与基础科研中均被验证与焦虑症密切相关。因此，进一步深入理解催产素在中枢神经系统中的作用，对焦虑症的治疗以及拓展催产素在临床工作中的应用具有重要意义。