基于性别及发病年龄在中国南方帕金森病患者中的临床特征分析

汤宏茵， 廖香连， 李桂花

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)目前认为是一组由运动症状(motor symptoms，MS)和非运动症状(non-motor symptoms,NMS)组合的一种运动障碍性疾病[1]。与衰老、遗传、环境和免疫一样，生物性别也是PD发生发展的重要影响因素[2]，这一观点目前已得到广泛关注及认可。研究表明，男性患PD的风险是女性的2倍[3]，但女性的死亡率更高，疾病进展更快[4]。此外，MS和NMS、对治疗的反应和疾病危险因素在男性和女性之间有所不同[5]，因此男性和女性PD患者可能涉及不同的致病机制[6]。按PD发病年龄可将其分为早发型帕金森病(early-onset Parkinson′s disease，EOPD；发病年龄≤50岁)和晚发型帕金森病(late-onset Parkinson′s disease，LOPD；发病年龄>50岁)[7]。目前已有研究表明EOPD与LOPD患者在神经心理学、认知功能、临床症状方面存在差异性[8]，但结论仍存在争议，且具体机制不清。基于性别和年龄是影响疾病进展的两个基本特征，而中国南方地区PD患者MS和NMS发病相关差异的性别和年龄研究不足，本研究对1 300例PD患者进行了比较研究，为PD患者不同性别和发病年龄的诊断和治疗提供有价值的参考。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2017—2019年广东省第二人民医院收治的PD患者1 397例，去除不能配合完成调查问卷及资料不全者，最终纳入PD患者1 300例。其中男性739例，女性561例；EOPD患者200例，LOPD患者1 100例；年龄41～91(66.96±9.82)岁。

1.2纳入与排除标准 (1)纳入标准：①符合原发性PD诊断标准的患者；②完成所有调查量表及临床基本资料完整者。(2)排除标准：①有其他类型的继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征、家族性帕金森综合征等；②伴有各种严重器质性疾病如心功能不全、恶性肿瘤、血液病、肝肾疾病者。

1.3研究方法

1.3.1 一般资料收集 通过医院电子病历系统收集研究对象的姓名、性别、年龄、起病年龄、病程等一般资料。

1.3.2 量表评分测评 完成统一帕金森评估量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale,UPDRS) Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及H-Y分级评定，PD非运动症状评定量表30项(Non-motor Symptom Scale-30 Items,NMSS-30)、汉密尔顿焦虑及抑郁量表(Hamilton Anxiety and Depression Rating Scale,HAMA/HAMD)、简易智能状态评估量表(Mini-mental State Examination，MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)评分及嗜睡量表(Sleepiness Scale，ESS)、PD生活质量39项(Parkinson′s Disease Quality of Life-39 Items，PDQ-39)及日常生活能力量表(Activity of Daily Living，ADL)评估。

2 结果

2.1不同性别和发病年龄PD患者的临床基本资料及评分比较 (1)与男性PD患者相比，女性PD患者平均起病年龄更小，焦虑(HAMA评分)及抑郁(HAMD评分)程度更严重，睡眠质量更差(PSQI评分更高)，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。(2)与EOPD患者相比，LOPD患者平均起病年龄更大、平均病程更短，病程进展程度(H-Y分级)更快，日常生活能力更差(ADL评分更低)，但睡眠质量更好(PSQI评分更低)，认知功能受损更轻(MoCA评分更高)，抑郁(HAMD评分)程度较轻，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同性别和发病年龄PD患者的临床基本资料及评分比较

2.2不同性别和发病年龄PD患者的首发症状比较

(1)女性震颤的发生率高于男性，僵硬和混合型的发生率低于男性，差异有统计学意义(P<0.05)。男性与女性在运动迟缓、异常姿势/步态障碍方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。(2)EOPD中僵硬的发生率高于LOPD，但混合型的发生率低于LOPD，差异有统计学意义(P<0.05)。EOPD与LOPD在震颤、运动迟缓、异常姿势/步态障碍方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3不同性别和发病年龄PD患者的NMSS-30项比较 (1)与男性PD患者相比，女性PD患者发生头晕/头痛、抑郁、不宁腿综合征及疼痛症状的比例明显增高，而发生夜尿增多、性生活困难及流涎症状的比例明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。(2)与EOPD患者相比，LOPD患者发生便秘、性欲改变、嗅觉或味觉减退、疲乏、注意力不集中及兴趣减退的比例明显增高，而发生焦虑及抑郁的比例明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同性别和发病年龄PD患者的NMSS-30项比较[n(%)]

续表3

3 讨论

3.1PD的诊断主要依据临床症状，而疾病严重程度主要通过UPDRS和H-Y分级评分来判断[9]。PD患者的典型MS表现为静态震颤、僵硬、运动缓慢和姿势步态异常。在70%的PD患者中，震颤是第一症状，而其他患者的特征是僵硬或运动减少，或两者兼有[10]。患者病情的严重程度与病程有一定的关系[11]。在病程中，多数PD患者的MS呈逐渐加重的趋势[12-14]。长期以来，人们只关注PD患者的MS，对NMS的关注不足。我们对PD的认识已经从一种神经系统疾病演变为以MS和NMS为特征的多系统疾病[15-17]。在MS发病前10～20年，中枢神经元开始变性，产生以NMS为表现的临床前期症状[18-20]。有学者甚至认为NMS对患者生活质量和死亡率的影响可能超过MS[21]。Chaudhuri等设立了NMSS-30量表用于评估NMS，包括神经精神系统、自主神经系统、感觉功能和睡眠症状，促进了对NMS的深入研究[22-24]。

3.2现有资料表明，PD的许多特征存在性别差异，对性别差异的精确识别对治疗结果判断预测具有重要作用[25-27]。有研究认为男性的PD患病率高于女性[28]，且起病时间较女性早[29]。在本研究中，PD患者的男性占比明显高于女性，这与既往研究结果基本一致；但女性发生PD早于男性，与既往国外研究结果相反，考虑可能与不同的种族及环境等因素有关，因此需继续扩大样本量以期得出更精准的结论。多项研究表明，疲劳、焦虑、抑郁、不宁腿综合征、便秘、疼痛、味觉或嗅觉丧失、吞咽困难、体重变化和过度出汗这些NMS在女性PD患者中更加严重和常见，而男性PD患者更易出现流涎、性功能障碍或性欲亢奋及神经反应性降低[30-33]。Guo等[34]研究认为女性PD患者的情绪冷漠、睡眠障碍、疲劳、疼痛症状比男性更为普遍和严重，而男性患者的泌尿症状普遍和严重，本研究结果与既往研究结果基本一致。本研究显示，女性PD患者更容易发生头晕/头痛，考虑可能与女性神经反应性较高及特有体质有关，但仍需扩大样本量做深入研究。本文发现女性的震颤发生率高于男性，而男性的僵硬发生率高于女性。然而，目前仍缺乏PD首发症状在男性和女性中的比较数据，需要更大样本量的进一步研究。

3.3既往已有研究表明EOPD和LOPD在临床症状方面存在不同[35-37]。有研究认为EOPD患者随着病情的进展其病情严重程度(H-Y分级)较LOPD患者严重[38-39]。亦有研究认为EOPD患者病程较长，但病情进展相对缓慢，故H-Y分级低于LOPD组。本研究结果与国内外相关研究相似。既往研究在LOPD与EOPD患者神经心理学、认知功能方面一直存在争议。LOPD患者认知功能障碍与EOPD患者表现不同，可能与它们具有不同的病理生理相关。Tang等[40]的研究表明，EOPD患者病程越长，认知功能障碍的患病率越低，而LOPD患者可能有更复杂的纹状体的神经回路，去甲肾上腺素能和胆碱能的综合功能障碍，这些多方面的影响最终会导致执行功能、注意力和视觉空间功能的下降。Kim等[41]在认知功能方面的研究结果表明，EOPD患者认知下降与LOPD患者不同，EOPD患者的认知功能表现更差。Schrag和Schott[42]报道，在经过平均病程18年后，19%的EOPD患者出现认知功能损害。DATATOP研究显示EOPD患者(40岁之前发病)的认知功能比LOPD患者(70周岁以上发病)明显要好[43]，EOPD的患者病情进展更慢，有更好的认知表现。Knipe等[44]研究表明，抑郁是引起EOPD患者生活质量下降的最大因素，由于EOPD患者病程长，发病年龄早，对患者造成持续长期心理应激和压力，易产生抑郁悲观等负面情绪障碍，可能是EOPD抑郁较LOPD严重的原因。由于LOPD病程短，但相对EOPD进展速度更快，故H-Y分级级别高，引起的运动障碍更严重，ADL日常生活能力更差，本研究结果与上述研究结果基本相似。本研究结果同时显示，与EOPD患者相比，LOPD患者发生便秘、性欲改变、嗅觉或味觉减退、疲乏、注意力不集中及兴趣减退的比例明显增高，目前尚缺乏这方面NMS比较的差异性大量研究结果，尚无确切定论及潜在机制。

3.4本研究采用UPDRS Ⅲ和H-Y分级、NMSS-30、HAMA、HAMD、MMSE、MoCA、PSQI、ESS、ADL和PDQ-39评估PD患者MS和NMS在不同性别和发病年龄的差异，几个局限性应在今后的研究中加以解决：(1)PD患者用药复杂，抗PD药物持续时间、剂量、药物类型等均可影响PD患者的MS和NMS，部分患者可能服用了调节情绪或改善睡眠的药物，也可能对NMS产生影响。未来的研究应该尽量减少这些因素的影响。(2)样本量相对较小，可能对测试结果有影响。进一步的研究需要更大的样本。(3)缺乏短期和长期随访，PD中与性别/发病年龄相关的体征和症状可能随着时间的推移而改变。因此，今后应开展纵向研究。

总之，越来越多的证据表明，性别和发病年龄与PD患者的MS和NMS密切相关。在中国南方地区，女性PD患者NMS的主诉多于男性；首发症状多见于女性PD患者，而僵硬多见于男性PD患者。LOPD患者NMS的主诉也比EOPD患者更严重，而僵硬作为首发症状在EOPD患者中更为常见。本研究尚缺乏对中国南部地区PD患者男女性别之间及EOPD与LOPD患者之间差异性的短期及长期随访研究，随着时间的推移，PD患者与性别/发病时间有关的症状与体征可能随之发生变化，这对于研究潜在差异性背后的机制可能会有价值。