了解饮水给药的关键参数

林子怡 译自，Vol.36(2022)，No 3：12～13

李红 校 张 涛 制图

兽用抗生素、驱虫药和消炎药等产品可通过饲料中的药物预混物口服给药，或通过饮水给药。如果采用饮水给药，则可以使用大型散装罐或与水比例混合器结合的高浓度储备溶液。比例混合器能实现对产品管理的全面控制，因此其在世界各地的使用越来越多。

饮水给药的优点：

·临床效果快：兽医诊断后可立即实施治疗。在疾病暴发的早期及时治疗可确保获得快速的临床反应。

·灵活：治疗的剂量和持续时间可根据现场具体情况调整。

·发病动物可能会减少采食量，但通常不会减少饮水量。

·对劳动力要求低。

·是一种动物友好型治疗方式。

·通过饮水给药，可以证明某些产品的生物利用率更高。

在选定合适的活性物质后，选择能在饮水中表现出高溶解度和稳定性的产品配方至关重要。除了产品特定的配方，水质也在很大程度上影响最终的临床结果。

1 制剂配方

只有当活性物质在足够长的时间内以足够高的浓度到达治疗猪的感染部位时，才能获得最佳的疗效。制剂配方应在不影响饲料适口性的情况下为活性化合物提供最大溶解度和稳定性。

在不同水质中（低/高pH，4 ℃/20 ℃）的溶解曲线和稳定性是产品注册的关键部分。因此，在产品发布之前，Huvepharma 公司的制剂配方在饮水中进行了广泛测试。

特殊盐（酒石酸泰乐菌素、盐酸多西环素）的配方可改善产品的物理化学性质，如溶解度、稳定性和生物利用率。

此外，酒石酸泰乐菌素结晶颗粒（泰乐威100%水溶性颗粒，Huvepharma 公司产品）在低尘含量的情况下表现出优异的溶解性。

一般来说，苯并咪唑类药很难溶解。Huvepharma 公司开发了一种独特的纳米悬浮技术，可使芬苯达唑（Pigfen）用于饮水中。这种研磨技术使得芬苯达唑晶体的粒径大幅缩小到纳米范围。

这些小颗粒大大增加了与水分子的接触面积，确保其在饮水系统管道中的最佳分布。加上较高的生物利用率使其在猪场实施的驱虫方案中获得最大功效。

2 可溶性

可溶性好的特征是溶解快速且完全，颗粒能在水中完全溶解或在储存容器底部无活性物质的沉淀。该质量参数提高了肠道吸收率和生物利用率，从而实现最佳的临床反应。

完全溶解可避免比例混合器的过滤器和猪栏中的奶嘴堵塞。此外，输水管道中颗粒残留的风险大大降低，从而也降低了药物在猪肉中残留的风险，确保屠宰前禁药时间的安全性。

在高浓度储备溶液中使用药物时，溶解度是关键参数。如果超过储备溶液的最大溶解度，则需要将药物溶解在更大体积的水中，并相应调整比例混合器的设置。良好的猪场管理，应使用干净的储备溶液容器并在制备溶解液后轻轻搅拌。

为了达到最佳结果，像氨基糖苷类浓度依赖型抗生素最好通过脉冲方式给药。这意味着要在很短的时间内（如4 h），在饮水中添加高浓度的活性物质。

比靶组织中病原体的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）高数倍的峰值浓度可获得较高的临床疗效。

最大浓度Cmax/MIC 是最重要的药代动力学参数（图1）。由于脉冲式给药需要高浓度的活性化合物，溶解度对浓度依赖性抗生素至关重要。水的几个物理化学参数，如温度、pH、矿物质含量和硬度（钙、镁）等，对药物的溶解度和稳定性有巨大影响，会对最终疗效产生很大影响。

● 有些药物很难溶解，尤其是在冷水中。通常，使用常温水时，可以获得更高的溶解速度和速率。

● 活性物质通常需要不同的pH 范围才能在用药期间完全溶解并保持溶解状态。pH 表示饮水的酸碱度，其值与地区有关。水可分为三类：即酸性（pH ＜7）、中性（pH ＝7）和碱性（pH ＞7）。

● 泰乐菌素和磺胺类药物在碱性水中的溶解度最高。

● 四环素类、甲氧苄啶和泰妙菌素抗菌剂更适合溶解在酸性水中。因此，一些四环素类药物以柠檬酸作为载体，以确保最大的溶解度。

● 为解决这些特殊需求，最常用的方法之一是，根据水的pH，调整药物储备溶液的pH。

● 四环素类抗生素溶解于含铁、锰、钙和镁等矿物质浓度较高的水中时，会形成不易吸收的复合物。这些复合物通常会堵塞供水系统，并大幅降低药物的生物利用率。在硬水中添加有机酸会降低矿物质与四环素类药物结合的能力。

● 要牢记药品配伍禁忌，否则药效可能会降低。除非兽医特别指示，否则需要避免这些禁忌组合。

3 稳定性

水溶性产品的配方需要其能在饮水中有足够长的稳定时间。产品稳定可以确保治疗开始后活性物质原始浓度的最大回收率，并保证能够均匀剂量给药。

活性化合物的正确剂量能够确保获得最佳和快速的疗效。这符合谨慎使用抗生素药的概念，因为从长远来看，药物的敏感性不会受到影响。理想情况下，药物在饮水中的稳定性为24 h。

然而，大多数含阿莫西林的兽药产品在饮水中溶解后的稳定性有限，只有12 h。因此，这些储备溶液应每天更新两次。Huvepharma 公司最近推出了一种水溶性产品，其含有800 mg/g 阿莫西林三水合物（Huvamox）（图2）。

该制剂特定赋形剂的均衡配比和良好的活性物质质量保证其在溶解24 h 后仍具有非常好的稳定性和溶解度（图3）。

图2 相同浓度下不同阿莫西林产品的溶解度

通常，在靶组织中，当药物的浓度在较长时间内超过致病菌的最低抑菌浓度时，时间依赖性抗生素如阿莫西林、泰乐菌素、替米考星和泰妙菌素等会表现出更好的疗效。对于这类抗生素，建议连续给药24 h 以上。感染部位药物浓度刚好高于MIC 的时间段是最重要的药代动力学参数（图1）。因此，稳定性对于时间依赖性抗生素来说是最重要的。甚至在饮水中给药之前，包装特征对产品稳定性也是至关重要的。Huvepharma 公司销售的水溶性产品采用可重新密封的拉链袋包装，以避免首次打开后接触受潮。

4 饮水的质量

饮水的质量和供水系统的卫生状况对药物起着重要作用。有些药物不仅含有活性物质，还含有乳糖等糖类。有机物、矿物质和糖类会在管道中形成生物膜。这种生物膜会损害水质，降低液体输送速率，并可能滋生含有β-内酰胺酶的细菌，从而降低青霉素类药物的稳定性。

准备一个不含任何有机物的干净储备容器或散装罐，对正确制备储备溶液至关重要。因此，我们强烈建议定期清洁和消毒管道和储罐。

消毒剂（如氯和过氧化氢）和有机酸通常会干扰水中药物的稳定性，因此在开始抗菌治疗时，需暂时停止使用这些产品。

一般建议每年对饮水进行物理、化学和细菌学参数质量检查。如果水质不符合要求，则不能保证产品疗效，应立即进行必要的调整。如果没有优质的水，应考虑使用自来水作为药物溶剂。

5 结论

只有当所选产品在养殖场条件下具有高溶解度和稳定性时，在饮水中使用兽药产品才能获得最大临床反应。使用具有高溶解度和稳定性的产品可避免靶组织中的亚治疗浓度。因此，溶解度和稳定性在很大程度上有助于抗生素的有效使用。养殖场的兽医可以就饮水中药物的实际使用情况向您提供建议。