胃肠道恶性肿瘤的免疫治疗现状

袁杰 张丽达

胃癌、结肠癌、直肠癌等胃肠道恶性肿瘤预后不良，是人类最常见和最致命的肿瘤之一。传统针对胃肠道恶性肿瘤的治疗方案包括手术、放疗、化疗和靶向疗法等，但在改善不良结局方面效果有限。

免疫治疗是一种新的治疗策略，正在成为一种针对多种癌症有效且有前景的治疗[1]。癌症的免疫治疗基于这样一个事实，即肿瘤可以被识别为外来物并且可以被激活的免疫系统攻击。在肿瘤最初发展阶段，人体可以通过免疫系统监视机制消除肿瘤，但恶性肿瘤的遗传不稳定性会导致肿瘤细胞受到免疫控制但并不会被完全消除进而形成免疫逃避[2]。此时免疫系统不再能够抑制肿瘤生长。免疫治疗就是维持免疫系统的活性使肿瘤细胞被彻底破坏。

免疫治疗的应用已经有上百年的历史，但直到最近20 余年才获得了长足发展。Coley 于1891 年使用细菌免疫毒素对恶性肿瘤患者进行了第一次免疫治疗[3]。Smith 于1909 年第一个提出了免疫在癌症中的作用，推测免疫系统通过将肿瘤细胞识别为外来细胞，可以抑制癌症的生长[4]。直至近年，免疫疗法才在恶性黑色素瘤、肺癌、肝癌、肾透明细胞癌等恶性肿瘤的治疗中确立了稳固的地位[5-6]。

免疫治疗与传统疗法有着明显的不同。癌症免疫疗法通过刺激宿主免疫反应以破坏局部和转移性癌细胞。与化学疗法相比，它对肿瘤特异性抗原具有高度的特异性[7]。癌症免疫疗法可以特异性靶向癌细胞并有效减少副作用。除了提供特异性和很少的副作用外，它还可以提供记忆功能，从而提供抑制癌症转移和复发的能力，比手术和放射治疗更有优势。尽管有这些优势，但由于免疫原性差、免疫抑制水平高、器官毒性和组织异质性，免疫疗法的效果往往受到限制[8]。

近些年，免疫治疗越来越多地应用于晚期胃肠道癌症的二、三线治疗。对于胃肠道癌症，免疫疗法主要包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法（ACT）和肿瘤疫苗。伴随着对抗肿瘤免疫理解的扩展和免疫治疗临床经验的增加，免疫治疗方案日益发展和个性化。本文回顾了胃肠道癌症的免疫治疗研究进展和治疗策略，现报道如下。

1 免疫检查点抑制剂

许多癌症患者受益于免疫治疗，效果最显著的是免疫检查点抑制剂（ICIs）。ICIs 是针对相应免疫检查点的单克隆抗体药物，免疫检查点分子是免疫系统中起抑制免疫激活作用的调节分子，ICIs 通过抑制肿瘤细胞免疫检查点的活性，激活体内T 细胞对肿瘤细胞的免疫活性进而达到抗肿瘤的作用[9]。目前发现的两个主要的免疫检查点为细胞毒性T 淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）和PD-1/PD-L1、PD-L2通路[10]。

CTLA-4 抑制剂无论是单药还是联合治疗，在胃癌领域均未取得重要进展。PD-1 和PD-L1 抑制剂，已成为多种恶性肿瘤的一线治疗药物[11]。在胃癌辅助和新辅助治疗中，PD-1/PD-L1 抑制剂的应用有众多临床研究正在进行中并取得了一定的成果。根据Keynote-059 试验结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于肿瘤组织表达PD-L1 的局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界部腺癌患者[12]。鉴于113 例晚期胃食管交界部腺癌患者从纳武单抗治疗中获益，日本批准了纳武单抗用于胃癌的治疗[13]。

结直肠癌（CRC）根据DNA 复制时微卫星不稳定性（MSI）和错配修复基因状态（MMR）的不同分成了两类差异明显的群体。一类是免疫治疗获益人群，为微卫星不稳定性高/错配修复基因突变（MSI-H/dMMR）型肠癌，另一类为免疫治疗无效人群，为微卫星不稳定性低/错配修复基因正常（MSI-L/pMMR）型肠癌[14-15]。ICIs 的主要受益者是高免疫原性的结直肠癌患者，其中最典型的是MSI-H/dMMR 型结直肠患者[16]。无论是单药治疗还是联合治疗、一线治疗还是新辅助治疗，甚至晚期治疗、MSI-H/dMMR 型结直肠癌患者对ICIs 的反应良好。在一项纳入307 例既往未接受过治疗的转移性MSI-H/dMMR 型结直肠癌患者中，与化疗相比，PD-1 阻断剂派姆单抗作为MSI-H/dMMR 晚期或转移性结直肠癌的一线治疗，可显著延长无进展生存期，且治疗相关的不良事件较少[17]。

这些临床试验的成功使高免疫原性患者的变得乐观，但是ICIs 的临床耐药性及进一步挖掘受益人群仍是研究重点。虽然ICIS 在高免疫原性结直肠癌的治疗中得到了肯定，但高免疫原性患者仅占结直肠癌患者的一小部分，ICIs 在治疗低免疫原性结直肠癌方面的表现仍不确切。有研究认为，ICIs 与其他药物结合的新免疫治疗策略对于低免疫原性患者可能有益，联合免疫治疗应是未来的核心策略，但仍缺乏足够证据[18-19]。

2 过继性细胞疗法（ACT）

肿瘤细胞对免疫系统发挥抑制作用，限制宿主自身免疫反应的诱导和激活，进而产生免疫逃逸，病情恶化。ACT 是被动免疫形式，即从癌症患者身上采集T 细胞，通过多种方式进行改造，例如使T细胞表达特定的T 细胞受体或嵌合抗原受体（CAR），以直接对抗不同的靶抗原，随后回馈给患者以发挥抗癌作用。ACT 主要目的是提高宿主肿瘤特异性免疫[20]。许多试验表明，T 细胞的持续存在是导致肿瘤消退的原因。因此，这种疗法的主要障碍在于如何增加体内T 细胞数量及其持久性。

CAR-T 细胞将抗体的特异性与T 细胞的细胞毒性和记忆功能相结合。近年来，CAR-T 细胞因其高特异性和强大的抗肿瘤免疫功能被广泛应用于各种恶性肿瘤的实验研究和临床治疗，特别是在血液系统恶性肿瘤领域，同时其潜在应用领域包括多种实体瘤，如胃癌[21]。尽管包括胃癌在内的大多数实体瘤的CAR-T 疗法都处于早期阶段，但基于Claudin18.2-CAR-T 疗法在胃癌治疗中取得一定的突破。Claudin18.2 是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点，在约60%的胃癌患者中具有极高的突变率。临床前研究表明，靶向Claudin18.2 的CAR-T 细胞可以在小鼠模型中完全去除胃肿瘤，而不会产生脱靶毒性[22]。T 细胞受体嵌合型T 细胞免疫疗法（TCR-T）是一种改良的基于T 细胞的癌症过继性免疫治疗方法，其中特异性识别肿瘤抗原的TCR 基因被转导到患者的外周血T 细胞中[23]。它在多种实体瘤中展现了良好的效果，包括黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤和肺癌等[24]。

Kita-kyushu lung cancer antigen 1（KK-LC-1）是一种癌症种系抗原，表达于多种上皮癌，包括睾丸癌、胃癌和子宫颈癌等[25]。最近引起了人们的兴趣，因为Stevanovic 等[26]在2017 年的《科学》杂志上报道了KK-LC-1 是治疗睾丸癌的主要抗原。而在胃癌中KK-LC-1 的表达与幽门螺旋杆菌感染和胃萎缩状态有关，是诊断胃癌的潜在标志物。近期有研究发现通过基因工程改造表达KK-LC-1 嵌合受体的T 细胞在体外对CT83 表达阳性的肿瘤具有较高的识别度和杀伤性，而CT83 在胃癌中高度表达，因此这种基因工程T 细胞可能发挥抗胃癌作用[27]。这些发现表明KK-LC-1 在治疗胃癌方面具有巨大潜力。

在结直肠癌中，过继性细胞疗法显示出与胃癌相似的效果，特别是针对复发和难治性转移患者，有一定的疗效，是有效的终末期治疗手段[28]。但过继性细胞疗法在结直肠癌的治疗中仍缺乏确凿的数据和令人信服的疗效。

3 肿瘤疫苗

肿瘤疫苗属于主动免疫疗法，是由癌细胞、部分癌细胞或纯肿瘤抗原（从肿瘤细胞中分离出来的物质）制成的疫苗。肿瘤疫苗可以刺激身体的免疫系统发现并杀死癌细胞，进而形成保护抗体[29]。肿瘤疫苗主要包括全细胞肿瘤疫苗、树突状细胞疫苗、肽疫苗和核酸疫苗[30]。

树突状细胞疫苗（DC）是专门用于诱导初级T 细胞反应的抗原呈递细胞。提取骨髓内DC 前体细胞，使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和白介素-4（IL-4）诱导生成成熟的DC，用肿瘤细胞裂解物或抗原衍生肽混合物对这些细胞进行脉冲处理，进而形成携带肿瘤抗原信息的DC。这种诱导DC 的方法已被用作世界范围内的标准[31]。

2020 年ASCO 临床免疫肿瘤学研讨会公布了一款名为ilixadencel 的新型疫苗，是一种同种异体树突状细胞疫苗。通过肿瘤内注射可产生抗肿瘤免疫反应，提高患者的抗肿瘤潜能[32]。ilixadencel 的活性成分是来源于健康献血者的树突状细胞，这些细胞在体外受到激活因子的组合激活，可产生大量强有力的免疫刺激因子。ilixadencel 的作用机制是通过分泌免疫刺激因子将宿主免疫细胞募集到肿瘤中，进而发挥抗肿瘤作用[33]。胃癌相关DC 疫苗作用机制与此相似，但不同的肿瘤抗原暴露方法可能使DC 疫苗的作用强度不同。Mao 等[34]应用纳米结构脂质载体负载二氢卟吩触发肿瘤细胞释放抗原与DC 共培养获得的疫苗，可有效抑制原位和远处转移胃癌病灶的生长。

肿瘤肽疫苗是以肿瘤抗原衍生肽为基础，通过化学合成制备的，由于其特异性高、结构简单、化学性质稳定、易于制备、安全、无致癌性等优点，越来越受到人们的关注。肿瘤肽疫苗具有抗肿瘤作用的关键在其能诱导宿主产生肿瘤特异性T 细胞[35]。机制如下：肿瘤抗原在抗原呈递细胞（APC）中降解为短肽，肽加载在主要组织相容性复合物（MHC）上并呈递给T 细胞，T 细胞识别并杀死癌细胞。PolyPEPI1018 是一种多肽疫苗，包含12 种独特的表位，这些表位衍生自转移性结直肠癌（mCRC）中经常表达的7 个保守的睾丸癌抗原（CTA）[36]。这些片段可诱导针对大肠癌细胞中特异性T 细胞反应，从而产生针对大肠肿瘤的持久应答。

常规肿瘤抗原可以在动物模型中诱导强烈的细胞免疫反应，但在临床试验中产生的临床疗效非常有限。迄今为止，在大多数临床试验中，肿瘤疫苗报告的毒性很小，但仍需要更多的基于人群的大型临床试验来确定相关的并发症和不良反应。

4 结语

在全球范围内，胃肠道癌症的患病率正在上升，传统治疗方法患者群体受益有限，免疫治疗是打破瓶颈，使治疗迈向更有效、更合理的开创性应用，已被纳入到了胃癌、结直肠癌的治疗方案中。值得注意的是恶性肿瘤细胞的不稳定性使得单一途径的免疫治疗可能效果有限，开发针对多种肿瘤介导的免疫调节机制的联合疗法，可能会获得更好的总体生存结果，但需要更多的研究来论证。