慢性阻塞性肺疾病合并肌少症的研究进展

2023-01-11谢灿辉黄丹黎东明

中国医学创新 2022年26期

谢灿辉黄丹黎东明

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称为慢阻肺，是一种以持续呼吸道症状和不完全可逆气流受限为特征的可以治疗和预防的慢性呼吸系统疾病[1]。肌少症是COPD 的常见合并症，具体表现为与年龄增长相关的骨骼肌质量下降伴有肌肉力量下降和/或活动能力减退的老年综合征[2]。据统计，中国社区老年人的肌少症患病率高达12%[3]。在国外一项研究发现，稳定期COPD 中肌少症的患病率为14.5%，且患病率随着年龄、GOLD 分级增加而上升[4]；而我国目前尚未有COPD 合并肌少症患病率的调查报告。由于COPD 合并肌少症的研究较少且临床上重视度不足，本文对现阶段COPD 合并肌少症的研究进展进行综述，以期为后续研究及临床诊治提供一定的参考价值。

1 肌少症筛查及诊断

目前常用的肌少症筛查工具主要为SARC-F 问卷、SARC-CalF 问卷及小腿围（calf circumference，CC）测量[2，5]，其中以SARC-F 问卷最为常用。SARC-F 问卷从肌肉力量、行走能力、端坐起立试验、爬楼试验及1 年内跌倒史5 个方面进行筛查，问卷评分≥4 分则提示肌少症高风险[6]，但SARC-F问卷具有特异性高而敏感性低的缺点[7]。亚洲肌少症工作组（asian working group for sarcopenia，AWGS）认为男性CC＜34 cm，女性CC＜33 cm 预示患有肌少症风险增加[2]。SARC-CalF 问卷则通过联合SARC-F 问卷及CC 进行评分，从而提高筛查肌少症的阳性率[8]。此外，AWGS 还提出可疑肌少症的概念用于社区早期识别肌少症，概念定义为低肌肉力量伴或不伴低活动能力。诊断为可疑肌少症的患者需在初级医疗机构的帮助下接受生活方式干预及健康教育，并尽快转诊至上级医院确诊[2]。

具备肌肉力量及肌肉质量下降这两个条件即可诊断为肌少症，同时合并有活动能力下降则为重度肌少症。目前主要依靠握力测试评估肌肉力量，6 米步行速度测试、5 次端坐起立试验或简易机体功能评估法评估活动能力，计算机断层扫描、磁共振成像、双相能X 线吸收测量法或生物电阻抗分析评估肌肉质量[2，5]。

2 COPD与肌少症的相互影响

据数据显示，COPD 患者中肌少症的患病率为健康人群的2 倍，且随着COPD 病情严重程度加重逐步升高，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中肌少症患病率更高[9-12]。研究还发现肌少症使COPD 患者的肺功能及运动能力更差、气流受限程度更重、住院时间更长[9，13]。此外，肌少症及其相关指标如低肌肉质量、低握力和低身体活动能力均可导致COPD 患者2 年死亡率显著增加[13]。值得注意的是，肌少症也可导致COPD 患者罹患非酒精性肝病、代谢综合征、骨质疏松的风险增加[14-16]。COPD 频繁急性加重可使患者病情进展加速，预后差，死亡率增高，还可导致COPD 患者肌肉质量及肌肉功能持续下降[1，17]。较低的肌肉力量也预示着COPD 患者急性加重的风险增加[18-19]；然而，Yang等[20]发现去脂体重指数、骨骼肌质量指数对COPD患者急性加重风险无显著影响，因此，肌肉力量预测急性加重风险的能力可能优于肌肉质量[5]。以上均提示COPD 与肌少症可能是一种相互促进从而导致恶性循环的关系。

3 发病机制

3.1 神经肌肉接头退化当一个运动神经元丧失时，由该运动神经元支配的肌纤维则不再受其支配，该过程称为去神经支配。为了代偿这一过程，失去运动神经元支配的肌纤维会发出趋化信号诱导残余运动神经元进行重新支配，这一动态过程可称之为神经再支配。神经再支配会随着衰老逐步受损，使得去神经支配的肌纤维逐渐减少，这一现象在Ⅱ型肌纤维中尤为明显，从而导致肌肉力量和肌肉质量的下降[21-23]。Kapchinsky 等[24]在COPD 患者中观察到明显的肌纤维去神经支配，且在低肌肉质量患者中去神经支配的肌纤维诱导神经再支配的能力远低于肌肉质量正常的患者。此外，Kapchinsky 等[24]还发现小鼠吸烟模型的神经肌肉接头显著变性，这一结果提示长期吸烟可能是COPD 患者肌纤维反复去神经支配的重要因素。Karim 等[25]发现COPD 患者在肺康复期间可通过血清聚蛋白C 末端片段-22、脑源性神经营养因子和胶质细胞系源神经营养因子这3 种神经肌肉接头变性的生物标志物准确评价患者的肌少症。由此可见神经肌肉接头退化对COPD患者肌少症有重要影响，但尚不清楚神经肌肉接头退化是在肌少症之前还是之后出现，同时了解神经肌肉接头退化的分子基础也十分必要，这对寻求新的治疗方法有至关重要的作用。

3.2 肌肉蛋白质合成与代谢失衡肌纤维的萎缩或肥大主要取决于肌肉蛋白质的含量，研究显示超过80%的肌肉干重由蛋白质组成[26]。Adbulai 等[27]认为在COPD 患者中自噬-溶酶体途径及泛素蛋白酶体途径是肌肉蛋白质水解的主要方式，其中以泛素蛋白酶体途径为主要驱动力。与之相反的是，GHIGF-1/AKT/mTOR 轴可能通过AKT 介导的叉头状转录因子（FOXO）负调节来减弱蛋白质分解。同时Doucet 等[28]在肌肉萎缩的COPD 患者中发现肌肉肥大信号通路过度表达可能是代偿肌肉蛋白质降解的重要机制。值得注意的是，COPD 患者肌肉蛋白质丢失可能并不是蛋白质合成抑制同时降解增强所致，Kneppers 等[29]在COPD 患者中观察到骨骼肌蛋白质合成和降解信号均增强。从这一角度讲，肌肉蛋白质流失可能是肌肉蛋白质分解代谢及合成代谢均增强而合成代谢失代偿所导致的结果。

3.3 线粒体功能障碍和氧化应激在人体衰老过程中，由于线粒体融合、裂变功能紊乱会导致巨大线粒体的出现[30]。这种形态异常的线粒体不仅提供生物能量的效率低下而且增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生。由巨大线粒体产生的活性氧不仅会损害周围组织，同时还会介导核因子κB（NF-κB）和FOXO 的激活从而刺激MuRF1、atrogin-1 的表达，最终激活泛素-蛋白酶系统引起肌肉蛋白降解。此外，由于线粒体裂变异常以及线粒体自噬过度激活最终导致线粒体崩解增加，破碎的线粒体会产生更多的ROS 从而通过上述机制加速肌肉蛋白分解[31]。现已证实在COPD 患者中可观察到明显的线粒体功能减退，具体改变为线粒体DNA（mtDNA）广泛缺失、线粒体密度下降以及氧化酶活性降低，以上改变均可引起线粒体的氧化应激增强和线粒体含量降低，进而引起氧化型Ⅰ型肌纤维减少[32]。

3.4 自噬失调自噬是人体内相对保守的一个降解途径，可在衰老过程中清除异常的细胞器和受损的大分子，对肌少症患者的肌肉再生有重要意义[33-34]。在衰老过程中，受损的细胞成分（如受损的线粒体）因清除障碍而不断蓄积，从而导致大量ROS 的生成，最终导致自噬失衡。自噬维持肌肉蛋白质平衡需要一个微妙的平衡点，自噬功能减弱时会导致错误折叠的蛋白异常蓄积，而自噬功能增强则会导致细胞应激引起肌肉蛋白质分解加速，从而引起骨骼肌质量下降[35]。有研究对COPD 患者及健康对照组外周血单个核细胞（PBMCs）中的自噬水平进行比较，发现COPD 患者PBMCs 中的自噬水平（LC3Ⅱ/Ⅰ和beclin-1 水平）升高，与FEV1%pred 呈负相关性而与促炎细胞因子（IL-6、IL-8 和TNF-α）的循环水平呈正相关关系[36]。Puig-Vilanova 工作组研究表明，恶病质COPD 患者肌肉中的自噬标志物水平（包括超微结构自噬体计数）要高于健康对照组[37]。Guo 等[38]发现在稳定期COPD 患者的运动肌肉中自噬显著增强，且自噬程度与肌肉萎缩和肺功能损害的严重程度相关。然而自噬是一个复杂的生物反应过程，它与细胞凋亡、增殖、炎症等多种生物效应相交叉，且自噬在同一个体不同组织中的生物学效应也有所不同。因此，自噬在COPD 患者并发肌少症的作用尚未完全清楚，仍需进一步研究。

4 COPD合并肌少症的治疗

如上所述，COPD 和肌少症二者相互影响。针对COPD 合并肌少症的治疗方案主要以二者的病理生理机制为基础，进行综合管理，目前关于COPD合并肌少症的治疗主要集中以下三个方面的内容。

4.1 运动锻炼目前观点认为肌少症的运动疗法应是以阻力训练为基础。阻力训练是指通过借助哑铃、弹力带、自身体重等产生阻力对抗骨骼肌收缩的运动疗法，该疗法对肌肉质量、肌肉力量及活动能力均有积极影响[39]。已有高质量证据证明肺康复治疗可有效改善COPD 患者呼吸困难、运动能力及生活质量，而运动锻炼是COPD 患者肺康复疗法的重要组成部分[1]。关于COPD 肺康复和肌少症二者的运动疗法有许多重叠的地方，但是有需额外注意的地方。COPD 患者肺功能较差，运动时需额外关注血氧饱和度变化情况。其次由于环境污染，空气中飘浮的颗粒物质可能加重某些患者的肺部疾病，故建议COPD 患者进行室内运动[40]。

4.2 营养支持 COPD 患者往往会因高代谢、蛋白质消耗增强而导致营养不良，而且在急性加重住院期间会因食欲不振而导致摄入量减少，从而导致肌肉质量流失[41-42]。故在加强运动锻炼的同时保证充足的蛋白质摄入也显得尤为重要，但目前关于合并肌少症的COPD 患者每日蛋白质摄入水平尚未达成共识。韩国老年医学会和韩国营养学会专家共识建议老年人蛋白质摄入量为1.2 g/（kg·d）以用于预防肌少症[43]。对于COPD 合并肌少症的患者营养支持不能仅满足于补充蛋白质。Rondanelli 等[44]研究发现，在适量运动的基础上补充乳清蛋白、必需氨基酸及维生素D 对改善肌少症患者肌肉质量及肌肉力量具有积极作用。尽管文献[45]研究显示血清维生素D 水平与肌肉质量和肌肉力量下降独立相关，但是通过补充维生素D 预防和治疗肌少症中的确切作用仍不确定，需要进一步研究。文献[46]研究发现，补充维生素D 可有效降低COPD 患者病情恶化发生率，从这一角度讲补充维生素D 对COPD 患者肌少症的治疗可能有益。尽管人体可通过晒太阳、膳食来补充维生素D，但由于现代人户外活动减少，阳光照射易受气候影响，而且富含维生素D 的食物并不多，所以上述疗法效果难以确定，因此推荐患者口服维生素D 补充剂进行额外补充[47]。

4.3 药物治疗较低的睾酮水平与肌肉力量及肌肉质量下降存在明显的相关性。低剂量的睾酮可以促进蛋白质合成，而高剂量的睾酮可刺激骨骼肌卫星细胞增殖[48]。Atlantis 等[49]研究发现，男性COPD患者睾酮水平低于正常人，睾酮治疗可改善其运动能力。近年来，越来越多人关注到选择性雄激素受体调节剂在改善肌肉功能障碍的作用。相对于睾酮，选择性雄激素受体调节剂可特异性改善肌肉质量且副作用更少[48-51]。比马鲁单抗是一种单克隆抗体，可阻断激活素Ⅱ型受体从而促进肌肉生长和蛋白质的合成代谢。研究显示，比马鲁单抗治疗超过16 周可促进肌少症患者肌肉质量、肌肉力量以及功能的恢复[52]。然而Polkey 等[53]研究发现，在COPD 患者中比马鲁单抗仅改善了肌肉质量，而活动能力并没有得到改善。综上，关于药物治疗COPD 合并肌少症的研究尚未成熟，仍需进一步研究。