口腔菌群变化影响放射治疗和化学治疗相关性口腔黏膜炎病程的研究进展

杨明燕 张帆 赵蕾

1.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院牙周病科 成都 610041；2.四川大学华西医院健康管理中心 成都 610041

在接受治疗的晚期恶性肿瘤患者中，头颈癌患者出现口腔感染性疾病[包括口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）、口腔念珠菌病、牙周脓肿、坏死性龈口炎、口腔单纯疱疹、口腔乳头状瘤等]的概率最高，可达67%左右。与姑息治疗和手术治疗相比，接受化学治疗（简称化疗）和放射治疗（简称放疗），尤其是放疗和化疗联合治疗（简称放化疗）的患者，发生口腔并发症的概率更高。这些并发症中，OM是最为常见的并发症之一[1]。OM严重影响头颈癌患者的生存质量，不仅会引起局部剧烈疼痛，还会导致患者进食和吞咽等基本生理活动发生困难；同时，由于口腔黏膜存在大面积溃疡糜烂面，细菌可通过糜烂面进入体内，从而存在感染或败血症的风险[2-3]。有学者[4]观察了66名头颈癌放化疗患者，发现有86%的患者发展为OM，其中严重OM占42%。Vozza等[5]发现：使用多西他赛或5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）与奥沙利铂化疗一疗程后，15名患者中有10名患者出现OM，而对照组并无OM发生。因此，针对头颈癌患者OM的病因分析及制定相关防治措施意义重大。在病因学研究中发现，头颈部放化疗可导致患者口腔菌群发生明显变化，而菌群的变化可能与OM的发生进展关系密切。本文就这一观点进行综述，以期为放化疗相关OM的防治提供新思路。

1 放疗和化疗对口腔菌群的影响

口腔内存在仅次于肠道的第二大多样化微生物群落[6]，包括细菌、真菌和病毒等，细菌是其主要成分。目前已发现约770种细菌，可在不同的口腔微环境（如牙齿、牙周、颊黏膜、软硬腭、舌）内形成各异的微生物群落[7]。健康状况下，这些微生物群落具有稳定和多样的特征，能够防止外源性病原体的定植及内源性病原体的过度增殖，维持宿主正常的生理过程和黏膜免疫应答。一旦外界因素导致共生菌群组成发生改变，即发生菌群失调，可能引起宿主免疫应答失衡，增加宿主患病风险[8]。目前，多项研究已证实：头颈癌患者接受放疗、化疗或放化疗联合应用后，可导致患者口腔菌群组成或结构发生显著的改变。

1.1 对口腔细菌菌群的影响

Xu等[9]采集3例鼻咽癌患者放化疗前、治疗后7个月和12个月的唾液，进行16S rDNA V1-V3高变区焦磷酸测序，结果发现：与健康对照组相比，鼻咽癌患者的唾液微生物群存在显著不同，且患者自身放化疗前后的唾液微生物群也表现出明显差异，其中在属水平上，鼻咽癌患者的链球菌属丰度更低。另有研究[10]显示：健康人群口咽拭子中测得的细菌α多样性高于鼻咽癌患者，提示健康人的口咽部细菌种类更丰富；放疗期间，鼻咽癌患者的细菌群落结构逐渐改变，一些革兰阴性细菌（包括放线杆菌属、曼海姆菌属和链杆菌属、未分类的巴斯德菌目和巴斯德菌科）的相对丰度显著增加。另有研究[11]显示：人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）相关口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）患者同步放化疗后，其口咽部微生物组成发生显著变化，主要表现为肠道相关专性厌氧菌（拟杆菌属、粪杆菌属、普雷沃氏菌属、柯林斯菌属等）相对丰度增加。Hong等[12]分析了49名接受5-FU化疗患者的口腔菌群，发现5-FU化疗可导致口腔菌群中与健康相关的共生菌属，包括链球菌属、放线菌属、双胞菌属、粒状菌属和韦荣菌属等的丰度降低，而革兰阴性菌如具核梭杆菌和口腔普氏菌富集；这种变化不能用5-FU的直接抗菌作用进行解释，而是与炎症相关的菌群失调和变化引起。综合上述研究可以发现：放疗、化疗或放化疗联合应用可影响头颈癌患者的口腔细菌群落组成。

1.2 对口腔真菌菌群的影响

Sonalika等[13]的研究发现：排除单纯OSCC的环境因素影响后，与健康对照组相比，念珠菌属仅在接受放疗的OSCC患者中增加，提示放疗可引起口腔中念珠菌属增加。Suryawanshi等[14]纳入107名口腔/口咽鳞状细胞癌患者，研究发现：放疗前，口腔冲洗液样本中可培养分离获得念珠菌的患者占比为26.16%；而当接受了（20±3） Gy剂量的放疗后，可分离出念珠菌的比例增加至60.74%。Gaetti-Jardim等[15]发现：28名头颈癌患者放疗前均未患念珠菌病，但放疗完成后，42.9%的患者被诊断患有口腔念珠菌病；放疗完成6个月后，仍有14.3%的患者患有念珠菌病，说明放疗可导致口腔中念珠菌持续长时间定植。Chitapanarux等[16]以接受放疗或同步放化疗头颈癌的患者为研究对象，采集在放疗前、放疗期间（接受15~17次放疗）和放疗结束时的口腔黏膜和舌拭子，发现分别有39.5%、65.9%和57.7%的患者样本中有真菌定植。Ramla等[17]发现：尽管平均念珠菌计数在头颈癌患者放疗、化疗组和健康组之间没有明显差异，但高达70%的头颈癌患者每毫升口腔冲洗液样本携带超过100个白色念珠菌细胞，而健康个体的这一比例仅为33%；此外，放疗、化疗组可检出非白色念珠菌属，而健康组并未检测到。这些结果提示：放化疗对真菌群落变化的影响较大，可导致真菌群落失调。

另有研究[18]显示：放化疗会影响头颈癌患者口腔中定植的念珠菌种类。单纯放疗患者口腔念珠菌培养阳性率为50%，化疗患者为75%，同步放化疗患者在3组中最高，为81.25%，在念珠菌种类上，以非白色念珠菌为主，热带念珠菌占42.8%。

Raj等[19]的研究显示：42例头颈癌放疗患者的念珠菌检出率为57.14%，其中白色念珠菌和光滑念珠菌的检出率均为14.28%，热带念珠菌为28.57%；在患者放疗第6周时，检出真菌的概率最高，其中3例患者在放疗期间出现了真菌血症。一项来自2个放射治疗中心的横断面研究[20]结果显示：对59例放疗后确诊为口咽念珠菌病的头颈癌患者应用无菌盐水湿拭子采集口咽部样本，培养获得55种分离物，其中最常见的念珠菌为白色念珠菌，占总数的60%，其他为非白色念珠菌，包括光滑念珠菌（27.27%）、热带念珠菌（5.45%）、近平滑念珠菌（3.63%）、克氏念珠菌（1.83%）和开菲尔念珠菌 （1.83%）。综上所述，可以看出放疗、化疗或放化疗联合应用会引起口腔真菌种类及数量的较大变化，其中同步放化疗的影响最大，严重者可导致菌血症。

2 口腔菌群变化与放疗、化疗相关OM

根据OM的临床表现、患者疼痛感、对生活质量的影响以及是否需干预治疗等多个方面，放射治疗肿瘤学组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）和美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）都对放疗和化疗相关OM进行了分级和评分（表1），不同分级和评分的OM患者，其放疗、化疗前及治疗中的口内菌群组成也存在显著差异。

表1 放疗、化疗相关OM的分级Tab 1 Grading of OM related to radiotherapy and chemotherapy

Vidal-Casariego等[24]发现：放疗前50%头颈癌患者黏膜涂片细菌培养呈阳性，该结果与放疗期间出现严重OM（3、4级OM）具有相关性，说明放疗前口咽部细菌定植是头颈癌患者发生严重OM的一个风险因素。放化疗所引起的口腔细菌群落变化，与OM，尤其是严重OM 相关。Almståhl等[25]发现：与未患OM的头颈癌患者相比，OM患者舌黏膜的金黄色葡萄球菌检出率更高；与轻度OM患者（WHO分级为1、2 级）相比，重度OM患者舌黏膜上的奈瑟菌检出率有升高趋势，而普氏菌及其他革兰阴性杆菌有降低趋势；此外，仅在严重OM患者的舌黏膜检测到肠球菌。另有研究[4]显示：头颈部鳞状细胞癌放化疗患者，发生OM前口腔黏膜拭子中检出的链球菌丰度增加1%，早期发生严重OM 的风险显著降低4%；而普氏菌和梭杆菌丰度增加1%，早期发生严重OM的风险分别增加44%和11%；此外，巨球菌（Granulicatella）和心脏杆菌（Cardiobacterium）的丰度增加与更短时间发生严重OM相关。Kumpitsch等[26]通过分析头颈部鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）患者放化疗前后的唾液微生物群发现：嗜血杆菌属、韦荣菌属、粒状菌属等菌属在放化疗之后显著降低，而其他菌属（乳酸杆菌、双歧杆菌、不动杆菌、肠球菌等）在治疗后明显增加。

口腔真菌的变化可对OM的发生发展产生一定影响。研究[27]显示：在49名接受放疗的头颈癌患者中，患有4级和3级OM患者的真菌感染率分别为100%和71.42%。另有研究[14]分析了头颈癌放疗后OM患者的症状和体征，通过口腔冲洗法收集冲洗样本进行真菌培养，结果发现：在出现红斑、白色融合斑块、溃疡和口干的患者中，真菌培养阳性者的比例较阴性者高，差异有统计学意义。另有研究[15]发现：28名头颈部原发性恶性肿瘤患者完成放射治疗后，57.1%的患者立即出现3级或4级OM，同时还发现严重OM的发生与罹患口腔念珠菌病显著相关。另一项回顾性研究[28]分析了326例因口腔癌和口咽癌接受放射治疗患者的OM情况，这些患者的放射剂量均超过50 Gy，结果发现：患有2级或更高级别（CTCAE v5.0）OM的患者，其口腔念珠菌病的发病率明显高于0和1级OM患者。以上研究说明，头颈癌放化疗引起的OM与口腔菌群变化密切相关。

3 放化疗导致口腔微生态变化的可能机制

放疗可直接导致组织氧化和炎症，从而改变局部微环境并促进生态失调，是其引起口腔微生态变化的机制之一。首先，微生物菌群失调会破坏免疫系统，导致促炎因子[如辅助性T 细胞（helper T cells，Th）-17]上调和抗炎因子[如调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）]下调。其次，放化疗均会对上皮细胞造成毒性损伤，即细胞DNA和RNA损伤，导致细胞凋亡，出现黏膜溃疡，暴露黏膜上皮表皮层下方的组织，导致细菌易位和定植，进一步增加炎症反应[29]。此外，放疗还可引起唾液流量减少，电解质和免疫球蛋白成分改变，唾液pH 值降低等变化，这些因素都可能导致口腔微生物数量发生变化[13]。Shiao等[30]利用动物模型模拟乳腺肿瘤放疗过程，发现抗真菌抗生素抑制共生真菌的生长，而对肠道细菌负荷没有影响，且增加了细菌多样性，导致PD-1+CD8+T细胞、PD-1+CD4+T细胞和CD206+F4/80+巨噬细胞显著减少；相反，抗生素降低了细菌和真菌的α多样性，导致CD8+T细胞、CD206+F4/80+巨噬细胞增加，同时反映了共生真菌限制了放疗对抗肿瘤细胞的效果，而共生细菌促进抗肿瘤免疫。这一结果提示：放疗引起微生态的变化也可影响放疗的效果。

顺铂是目前头颈部鳞状细胞癌最常用的放射增敏剂[31]，已被广泛应用于包括OSCC在内的多种肿瘤的治疗中。顺铂是一种中性分子，当氯配体用水置换后顺铂会带正电荷，形成复合物1。复合物1上的正电荷将其引向带负电荷的核酸。复合物1与嘌呤碱基的N7配位并在DNA上形成稳定的加合物，对肿瘤细胞起到杀伤作用[32]。与人体细胞一样，细菌、真菌的遗传物质也是DNA和RNA，因此顺铂在杀死癌细胞的同时会杀死一部分细菌和真菌。Dedduwa-Mudalige等[33]应用大肠杆菌核糖体进行铂化研究，即将复合物1与未修饰的H69、Ψs修饰的H69以及790环进行反应，结果显示：复合物1与H69 rRNA 形成2个加合物，与790环形成1个加合物。该结果提示：H69 rRNA和790环是大肠杆菌核糖体中潜在的顺铂靶标，并且由于高度序列保守性，加合物的形成可能会干扰核糖体功能并导致药物在细菌和其他生物体中的细胞毒性。Zong等[32]也发现：顺铂可诱导益生菌副干酪乳杆菌的凋亡，该过程涉及DNA、脂质和其他生物分子的变化。

目前有关放化疗引起菌群失调原因的相关研究还甚少。根据目前的研究结果可以推测：放化疗通过形成局部炎症微环境和损伤上皮细胞，导致微生物易位和定植，引起口腔菌群失调。此外，放化疗也可通过直接作用于细菌、真菌的遗传物质等生物分子，诱导细菌和真菌凋亡。

4 口腔菌群变化促进OM的可能机制

放化疗相关OM的发生发展是一个复杂的生物学过程，包括炎症反应增强、细胞增殖减少、细胞衰老/凋亡增加以及黏膜和黏膜下层的再生潜能受损。根据多种机制模型，放化疗诱发OM的复杂病理生理过程可分为5个重叠阶段，包括启动、初级损伤反应、信号放大、溃疡和愈合[34]。化疗或放疗引发了DNA和非DNA损伤（第一阶段），导致细胞损伤。化疗或放疗可以产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），导致初级损伤反应（第二阶段），该过程涉及核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）的激活和多种炎症细胞因子的上调，包括肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） -α、白细胞介素 （interleukin，IL） -6和IL-1β等。当这些炎症因子和NF-κB在其他未损伤的细胞中也被激活时，就会发生初级信号的放大（第三阶段）。溃疡（第四阶段）是OM最重要的阶段，一些致病微生物在溃疡处定植并刺激周围细胞释放细胞因子和趋化因子，以募集巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞等炎症细胞，产生更多促炎细胞因子，进一步促进细胞凋亡和组织损伤。最后，细胞外基质和黏膜下间充质细胞与先天免疫细胞相互作用，通过激活上皮细胞增殖和分化以及口腔微生物菌群重建来启动放化疗诱导的OM的愈合过程（第五阶段）[34-35]。

Laheij等[36]发现，49名接受造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant，HSCT） 的成年患者，通过口腔冲洗法获得的牙龈卟啉单胞菌和乳酒假丝酵母菌的绝对负荷越高，非角化黏膜出现溃疡的概率也越高；如果牙龈卟啉单胞菌、微小单胞菌、齿垢密螺旋体、具核梭杆菌和光滑念珠菌相对于总细菌的负荷增加，则非角化黏膜溃疡也会显著增加。牙龈卟啉单胞菌的细胞壁含有脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）。LPS可激活宿主Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）家族的细胞受体，触发免疫反应，刺激多种促炎细胞因子的产生。长菌毛使牙龈卟啉单胞菌能够黏附在其他细菌和唾液上并侵入宿主组织，而短菌毛主要诱导宿主细胞表达细胞因子。长菌毛和短菌毛都能诱导促炎细胞因子IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α以及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9的产生[37]。此外，大肠杆菌还通过诱导一些黏附蛋白，如可替宁，促进牙龈卟啉单胞菌对上皮细胞的黏附和侵袭[38]。Hong等[12]发现：应用唾液链球菌（Streptococcus salivarius）刺激3D多层口腔上皮结构所引起的先天免疫反应基因激活效应最小，而牙周致病菌具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）则可引起多层上皮结构出现TNF-α、IL-17C、趋化因子配体-20和C-X-C基序趋化因子配体2的显著上调；此外，具核梭杆菌还可促进诱导蛋白PMAIP（phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein）-1 的上调，导致上层组织细胞死亡。

Bertolini等[39]发现：接受5-FU治疗和白色念珠菌刺激的小鼠，其口腔内源性细菌可出现过度增殖。白色念珠菌感染与口腔黏膜细菌多样性丧失有关，感染后的小鼠口腔中，肠球菌属占主导地位。从患有口咽念珠菌病的小鼠中分离出肠球菌，该菌可降解上皮连接蛋白E-钙黏蛋白，促进白色念珠菌侵袭上皮细胞。Sobue等[40]通过研究模拟化疗引起OM的体外黏膜损伤模型，结果发现：5-FU治疗后形成的口腔黏膜不会显著影响真菌或细菌生物膜的生长；然而，比较经5-FU处理和未处理的黏膜组织对生物膜生长的细胞因子反应却发现，与未处理组织相比，白色念珠菌在5-FU处理的组织中可诱导产生更多的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和TNF-α，光滑梭菌与口腔链球菌在5-FU处理的组织中均可促进IL-6的释放。该研究结果表明：5-FU可以增强口腔黏膜对某些真菌和细菌的炎症反应，在因化疗而受损的黏膜中，共生菌可通过放大促炎信号分子从而促进OM的发生发展。Ramla等[17]的研究显示：与健康个体相比，接受放疗的头颈癌患者的口腔冲洗液中分离出的白色念珠菌，可产生大量的磷脂酶，这些磷脂酶能够水解宿主细胞膜中的甘油磷脂的一个或多个酯键，从而导致细胞裂解和宿主细胞直接损伤。该结果提示：放疗或化疗患者口腔中的白色念珠菌对于宿主细胞具有更强的破坏力。

除了口腔微生物在溃疡处定植后引起的黏膜损伤外，某些微生物之间的相互作用也有可能诱发OM或加重OM的严重程度。Diaz等[41]设计了2种流通池装置，一种模拟唾液流动，一种模拟口腔环境，以便观察白色念珠菌与口腔链球菌、血链球菌和戈登链球菌之间的相互作用，结果发现：白色念珠菌和3种链球菌形成协同作用，白色念珠菌促进了链球菌在非生物表面或口腔黏膜类似物表面上形成生物膜，而在口腔链球菌存在的情况下，白色念珠菌的侵袭能力增加了约7倍。此外该研究还发现：白色念珠菌主要通过直接物理作用将链球菌保留在生物膜中，从而使链球菌在生物膜中不断积累。另有研究[42]发现：在白色念珠菌存在的情况下，口腔中口腔链球菌的定植增加，口腔链球菌和白色念珠菌共感染能够显著增加小鼠鹅口疮病变的频率和大小；共感染小鼠的黏膜中，中性粒细胞浸润程度加重；口腔链球菌能够促进白色念珠菌侵入口腔深部组织中，使念珠菌入血并逃逸到远隔器官。

综上，放化疗可引起口腔菌群结构和数量变化，导致一些致病菌在口腔中定植，通过激活NF-κB、TLR信号和丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信号通路，诱导炎症细胞因子释放，促进细胞凋亡和组织损伤，从而促进OM的发生和进展。

5 调节口腔微生物群落防治OM的研究现状

由于放化疗相关OM与治疗引起的口腔菌群变化密不可分，因此除传统的预防手段外，越来越多的学者开展了通过益生菌调节口腔菌群环境从而预防OM的临床研究。

目前研究最多的是短乳杆菌（Lactobacillus brevis）CD2锭剂/含片，其活性成分为含有不少于2×109个短乳杆菌的CD2活细胞，常用剂量为每天6粒，每2~3 h服用1粒，口中溶解后吞服。Sharma等[43]纳入200名接受放化疗的头颈癌患者，通过随机双盲试验评估短乳杆菌CD2对OM发生率及严重程度的影响，结果显示：有188名患者接受1周或超过1周的治疗，其中短乳杆菌CD2组和安慰剂组发生Ⅲ级以上黏膜炎的概率分别是52%和77%；抗癌治疗完成率分别是92%和70%，结果均具有统计学意义。de Sanctis等[44]通过对头颈癌同步放化疗患者预防性使用短乳杆菌CD2含片或碳酸氢钠漱口水，发现2组Ⅲ、Ⅳ级口咽黏膜炎（CTCAE v4.0）发生率的差异无统计学意义。Limaye等[45]筛选晚期头颈癌诱导化疗患者中出现OM >2 级（WHO分级）的人群，给予含有经基因工程改造可分泌黏膜保护剂人三叶因子1（mucosal protectant human trefoil factor 1，hTFF1）的乳酸乳球菌的漱口水AG013，结果发现：与安慰剂组相比，AG013组溃疡性OM的患病天数减少了35%。一项临床研究[46]将77名鼻咽癌同步放化疗患者随机分为接受益生菌混合物胶囊组（包含植物乳杆菌MH-301、乳双歧杆菌LPL-RH、鼠李糖乳杆菌LGG-18和嗜酸乳杆菌，各含109CFU）和安慰剂组，从放化疗第1天开始持续7周，每天服用2次，每次1粒，观察益生菌预防OM的效果，结果显示：放化疗结束后，安慰剂组0、1、2、3、4级OM的发生率分别为0%、14.7%、38.2%、32.4%和14.7%，而益生菌组分别为13.9%、36.1%、25.0%、22.2%和2.8%，益生菌显著降低了接受同步放化疗鼻咽癌患者OM的严重程度；此外，益生菌混合物显著减弱了同步放化疗对患者免疫的负面影响，显著改善了CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞减少的情况。该团队进一步通过大鼠实验[46]发现：益生菌混合物可以逆转TLR-4/NF-κB上调，并通过降低Bcl-2相关X蛋白（BCL2-associated X，Bax）/B淋巴细胞瘤（B-cell lymphoma，Bcl）-2的比例，抑制放疗和化疗引起的细胞凋亡。这些结果表明：益生菌混合物可抑制外周免疫反应、炎症和病理损伤，减轻放化疗诱导的OM的严重程度[46]。Jiang等[47]评价了含有长双歧杆菌、乳酸乳杆菌和粪肠球菌的益生菌组合对接受同步放化疗鼻咽癌患者OM严重程度的影响，结果显示：与安慰剂组相比，益生菌组的OM严重程度显著降低；加入益生菌组合后，可逆转同步放化疗导致的免疫细胞数量降低。此外，Xiao等[48]将健康小鼠的口腔微生物群移植到接受头颈部辐射的小鼠口腔中，发现菌群移植可逆转辐射导致的乳酸杆菌科、变形杆菌门增多，重塑口腔细菌分类比例，最终减轻辐射引起的口腔菌群失调和黏膜炎的程度；进一步采用高通量测序检测小鼠舌组织的基因表达谱变化，发现微生物移植可通过调节S100钙结合蛋白A9，明显减轻辐射引起的OM。Wang等[49]在放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM）实验性小鼠模型口腔中接种唾液乳杆菌K12（每天1次，共8 d），结果发现：K12有利于RIOM的愈合，可使溃疡面积减少，基底层上皮细胞数量和黏膜厚度增加，上皮增殖增加，细胞凋亡减少；16S rRNA测序结果则显示：相对于无辐射对照组，RIOM小鼠口腔微生物群的α多样性降低，K12则可使小鼠口腔微生物群落结构部分重建，K12处理可逆转辐射导致的口腔厌氧菌数量增加。该研究[49]还显示：唾液乳杆菌K12可抑制巴氏杆菌属中牙周炎相关病原体NI1060的生长，并下调其硝酸还原酶的表达。

综上可知：采用益生菌或益生菌混合物可以逆转放化疗引起的微生物失调、免疫反应和炎症损伤，明显减轻OM的严重程度，对于防治OM具有良好效果。目前，针对OM患者口腔真菌的调控多处于对症治疗阶段，但近年来出现了一些预防性实验研究。有研究[50]针对头颈癌放射性OM（2级及以上）患者，使用咪康唑口服贴剂（Orabi®，为含咪康唑50 mg的片剂，贴在尖牙窝附近的黏膜上，每天1次，持续14 d）进行治疗，并在放疗前以及在30 Gy和60 Gy剂量放疗后收集唾液样本，结果发现：对照组患者的白色念珠菌计数在30 Gy和60 Gy时显著增加，而干预组受到明显抑制。该结果提示，针对头颈癌放射性OM患者，预防性使用咪康唑口服贴剂可有效抑制头颈癌患者放疗期间唾液中白色念珠菌的增长，可能对OM的发展产生一定干预性影响[50]。

6 结论与展望

头颈癌放疗和化疗通过形成局部炎症微环境及损伤上皮细胞导致微生物易位、定植，或直接作用于细菌、真菌遗传物质，引起口腔菌群失调，导致致病菌数量和种类增加。一些致病菌在口腔中定植，通过激活NF-κB、TLR和MAPK信号通路诱导炎症细胞因子释放，促进细胞凋亡和组织损伤，从而导致OM发生和加重。为防治头颈癌放化疗相关的OM，已有多项研究结果支持，通过使用益生菌、抗菌药物等调节口腔微生物群落，可有效减轻头颈癌患者抗癌治疗期间的OM症状，并减少局部和全身感染的风险，有作为一种新疗法推广使用的潜力和可能。期待未来有更加系统化、模式化的益生菌给药来防治这类疾病，以造福更多的头颈癌放化疗患者。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。