丙泊酚与依托咪酯全麻诱导对胃癌术后患者的远期影响

于越，张玙，夏晓琼，李元海,

胃癌为世界上五大癌症之一,2018年全球超过100万胃癌新发病例,约有78.3万人死于胃癌[1]。大多数患者在初次就医时已经处于中晚期阶段,使得胃癌患者术后生存率较低[2],探索影响胃癌根治术后长期预后的因素,对于改善患者预后和增加生存时间至关重要。降低胃癌患者围手术期并发症的发生率一直是临床医生关注的重点，胃癌的生物学行为对胃癌的长期预后有重要影响。目前,胃癌根治术仍是临床治疗的主要手段,许多围术期因素,例如使用不同麻醉方法、应用不同麻醉药物,可能影响肿瘤预后[3-4]。有研究[5-7]显示,丙泊酚作为一种麻醉药物,常被用于各类恶性肿瘤手术。丙泊酚能够抑制乳腺癌、肝癌、食管癌细胞的侵袭和迁移,且这一过程可能通过调控细胞外信号调节激酶(ERK)/血管内皮生长因子(VEGF)信号通路实现。目前尚无关于相同TNM分期胃癌使用不同静脉麻醉药物对术后远期预后影响的研究。本研究回顾性分析了306例接受胃癌根治术的患者病例资料,探讨不同麻醉诱导药物对同一TNM分期患者术后生存时间的影响,为胃癌手术选择合适的麻醉药物提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年6月—2018年12月在安徽医科大学第一附属医院接受胃癌根治术且术后均诊断为III期肿瘤的306名患者,将140名使用丙泊酚诱导麻醉的患者纳入观察组,166名使用依托咪酯诱导麻醉的患者纳入对照组。见图1。本研究经安徽医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准。

图1 病例选取流程图

1.2 纳入标准 (1)年龄18～84岁；(2)ASA分级I～IV；(3)NYHA分级1～3级；(4)接受选择性胃癌根治术；(5)术后病理报告中无残余肿瘤登记；(6)无其他肿瘤史；(7)未错过随访；(8)无麻醉药物过敏史。排除标准：(1)术前有肾功能不全、脑血管疾病、免疫功能障碍者；(2)有相关药物过敏史；(3)有凝血功能障碍者；(4)有复发肿瘤再次手术；(5)既往有精神疾病史；(6)术中发现无法进行肿瘤根治性切除者；(7)临床资料不完整；(8)同时行其他手术；(9)术前90天内有手术史。

1.3 研究方法 所有患者禁饮8 h,禁食10 h。观察组患者术前30 min入手术室,常规开放静脉通路,连接心电监护,给予丙泊酚1.5 mg/kg,诱导气管插管进行全身麻醉。随后,使用丙泊酚维持麻醉深度。对照组患者在手术前30 min进入手术室,常规开放静脉通道,连接心电监护,并给予依托咪酯0.5 mg/kg诱导气管插管进行全身麻醉。2组间其他麻醉诱导药物(舒芬太尼、维库溴铵)和维持药物(瑞芬太尼、丙泊酚、维库溴铵)用量均根据体质量计算。所有病例均采用气管插管进行全身麻醉。通过直接联系病人或其家属获得随访内容，主要观察结果为所有接受胃癌根治术患者的术后生存时间。

图2 研究对象生存曲线图

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较 2组患者性别、年龄、身高、体质量、ASA分级、NYHA分级、手术时间、术中出血量、术中补液量及术中输血量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者临床资料比较

2.2 2组患者的生存时间比较 观察组ⅢA期和ⅢC期患者生存时间均长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组ⅢB期患者生存时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2、图2。

表2 2组患者的生存时间比较

3 讨论

胃癌是世界范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤,生活方式和饮食结构的改变进一步使胃癌的发病率呈逐年上升趋势,且发病人群逐渐年轻化。作为一种消化系统疾病,发病机制复杂多样,主要由胃部的浅表性胃炎和萎缩性胃炎引起,病变转移到肠道,产生上皮增生,最终异质性增生诱发癌变[8]。外科手术仍然是治疗胃癌的有效途径,因胃癌发病人群以老年人群居多,且大部分伴有心肝肾等脏器功能减退,麻醉药物对患者生理功能会有不同程度的影响,加手术本身的应激反应,易诱发心血管、呼吸抑制、炎性反应,导致预后不良。因此,确定影响胃癌患者在麻醉状态下接受根治性手术后的长期预后的因素至关重要,有利于指导临床改善预后。

麻醉药物选择不同可直接影响患者预后、应激反应、炎性因子、免疫及认知功能。有研究[9]表明,对于接受胃癌根治术的老年胃癌患者,手术时间并非影响预后的重要因素,肿瘤大小和肿瘤分期不仅影响手术时间,且患者远期预后较差，这与本研究结果一致。丙泊酚是一种广泛使用的短效静脉镇静药,因其具有抑制肿瘤和非麻醉作用而逐渐受到关注。它可以通过抑制HDAC1的表达和下游的p38MAPK途径来减少胃癌MGC-803细胞的迁移和侵袭,还可以通过上调microrna-29细胞的增殖和迁移来抑制胃癌细胞的增殖和迁移[10]。相关临床研究[11-12]表明,丙泊酚可以抑制肿瘤的生长和转移活动。回顾性研究[13-16]也表明,与挥发性麻醉相比,基于丙泊酚的静脉麻醉与实体癌患者术后长期生存率的提高有关。丙泊酚通过减弱炎症细胞因子反应,提高了实验动物在注射内毒素后的存活率[17],可能降低人体术后器官功能障碍风险和术后并发症发生率[18]。也有研究[19]观察到,大剂量丙泊酚可减少短期心血管、肾脏损害和炎性并发症发生率。VEGF是一种内皮生长因子,能够刺激内皮细胞增殖、迁移,是目前已知的在多种恶性肿瘤中均广泛存在的重要促癌因子[20]。有研究[21]显示,VEGF在胃癌细胞中呈高表达,且能促进淋巴细胞生成。研究[22]表明,经丙泊酚处理的各组胃癌细胞ERK、VEGF蛋白表达降低,且随丙泊酚浓度的增加,胃癌细胞 ERK、VEGF 蛋白表达逐渐降低,说明丙泊酚对ERK/VEGF信号通路有抑制作用。

依托咪酯是一种静脉麻醉药,在一定的时间和剂量下可以抑制肺腺癌细胞的迁移和侵袭,存在可影响机体的应激反应,抑制T淋巴细胞增殖,影响细胞凋亡的副作用[23]。有实验结果[24]显示,依托咪酯组胃癌AGS和MNK-45细胞的增殖抑制率、miR-211 -5 p、p21水平呈剂量依赖升高,迁移和侵袭细胞数目、ROBO1、cyclin D1、 MMP-2、MMP-9 水平呈剂量依赖性降低,提示依托咪酯具有抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的作用。但在麻醉诱导时使用依托咪酯对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响在本研究结果中并未体现,有待进一步研究。

综上所述,TNM分期是目前判断胃癌患者预后的主要依据,但同一肿瘤分期,不同干预措施的预后差异很大。基于胃癌分期和术后生存状况,丙泊酚对特定TNM分期患者胃癌根治术后死亡率可能有竞争性预防作用,为麻醉药物对胃癌患者长期生存预后的影响提供了新的见解。