系统性炎症指标预测早期宫颈癌淋巴结转移的列线图模型构建及评价

郭 曲，许希中*

(江南大学附属医院 a.妇科;b.超声科，无锡 214063)

目前根治性子宫切除联合盆腔淋巴结清扫术是治疗早期宫颈癌最主要的手术方式。早期宫颈癌(Ⅰa～Ⅱa期)患者淋巴结转移率较低，约为10%～30%[1-3],盲目对手术患者实施系统淋巴结清扫术常会引起血管神经损伤、下肢水肿及盆腔淋巴囊肿等并发症，严重影响患者生存质量。对于年轻未生育患者，保留生育功能的宫颈癌手术尤为重要，但术前需判断盆腔淋巴结转移情况，只有淋巴结阴性患者才有保育治疗的可能。因此,对于可切除病灶的宫颈癌患者，术前如能发现淋巴结转移的高危因素，构建准确的预测模型，不但可制定个体化淋巴结切除方案，对盆腔淋巴结切除的必要性做出更客观的判断，而且可对年轻患者能否保留生育功能给出最明确的建议。腹部增强CT、MR及PET-CT是评估宫颈癌患者最常用的检查手段，根据其淋巴结大小形态、密度及分布及代谢活性来判断淋巴结转移的状态[4]，但上述影像学检查均评判为淋巴结阴性的病例中，仍有10%～30%假阴性[5-7]。因此，寻找经济简便易得的指标来校正术前影像学检查的诊断，进一步准确判定淋巴结转移状态，对于宫颈癌患者手术决策的制定具有重要临床意义。

在肿瘤细胞发生免疫逃逸的过程中，继发炎症反应及肿瘤微环境的形成是极其重要的一环，大量研究表明系统性炎症指标与宫颈癌的发生、发展密切相关[8-12]，但目前的研究多集中于其与宫颈癌侵袭性及预后的关系，使用相关指标构建列线图模型来预测早期宫颈癌患者盆腔淋巴结浸润风险的研究尚未见报道。本文旨在分析术前炎症指标与早期宫颈癌盆腔淋巴结转移的关系，并构建列线图预测模型，实现早期宫颈癌患者盆腔淋巴结转移的个体化预测。

1 资料与方法

1.1 资料来源 回顾性分析2015年1月至2022年7月在江南大学附属医院妇科初诊行手术治疗的宫颈癌患者临床资料。纳入标准:(1)FIGO 2018临床分期为Ⅰa～Ⅱa期；(2)患者均为初次治疗，行根治性子宫切除术(QM-C型)+盆腔淋巴结清扫术，切除淋巴结数目均≥15个；(3)术前未给予抗肿瘤治疗措施；(4)术前未行升血细胞治疗。排除标准:(1)合并感染性疾病、血液系统疾病，存在严重心、脑、肺等重要器官疾病；(2)合并其他器官恶性肿瘤。最终筛选出436例患者，其中训练集238例，术后诊断有淋巴结转移者(pN+)96例，无淋巴结转移者(pN0)142例；验证集198例，术后诊断淋巴结转移者(pN+)25例，无淋巴结转移者(pN0)173例。

1.2 研究方法 训练集患者术前3～5d晨抽取患者空腹外周静脉血完成血液检查，计算纳入患者各指标的数值：PLR=血小板计数/淋巴细胞计数，SII=中性粒细胞计数×血小板计数/淋巴细胞计数，NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，CAR=C-反应蛋白/白蛋白，FAR=纤维蛋白原/白蛋白，LMR=淋巴细胞计数/单核细胞计数。

2 结 果

2.1 患者的基本资料比较 训练集与验证集患者的年龄、性生活开始时间、孕产次、吸烟情况、长期口服避孕药情况以及病理类型、脉管浸润情况、淋巴结清扫个数等指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，两个队列患者具有相同的基线数据，见表1。

表1 患者基本资料比较

2.2 系统炎症指标与淋巴结转移的关系 训练集病例中pN0组术前NLR、PLR、FAR、CAR、SII及白细胞、中性粒细胞、血小板、C-反应蛋白、纤维蛋白原均低于pN+组，pN+组患者LMR低于pN0组，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组患者术前淋巴细胞计数、单核细胞计数、血浆白蛋白计数差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 pN+组与pN0组宫颈癌患者术前系统性炎症指标比较

2.3 系统炎症指标对淋巴结转移的预测价值 ROC曲线结果显示，PLR的曲线下面积(area undercurve，AUC)为0.693(95%CI为0.631～0.751)，截断值为113.33;NLR AUC为0.617(95%CI为0.544～0.690)，截断值为1.94；CAR的AUC为0.578(95%CI为0.502～0.653)，截断值为0.13；SII的AUC为0.707(95%CI为0.640～0.774)，截断值为375.13。根据最佳截断值，将患者分别分为NLR≤1.94组和NLR>1.94组、PLR≤133.33组和PLR>133.33组、CAR≤0.13组和CAR>0.13组、SII≤375.13组和SII>375.13组。低PLR、NLR、SII组淋巴结转移数均显著低于高NLR、PLR、SII组，高CAR组淋巴结转移数显著低于低CAR组，CAR、PLR、SII、NLR与淋巴结切除数量无关(P>0.05),见表3。

表3 宫颈癌患者术前NLR、PLR、CAR、SII与淋巴结清扫数的关系

2.4 淋巴结转移的高危因素 单因素分析结果显示，SII、NLR、PLR、CARI及肿瘤浸润深度、肿瘤直径与淋巴结转移相关(P<0.05)(表4)。将这些指标纳入logistic回归模型，分析显示PLR、SII及肿瘤浸润深度是宫颈癌患者淋巴结转移的独立危险因素(表5)。

表4 宫颈癌患者淋巴结转移影响因素的单因素分析

表5 宫颈癌患者淋巴结转移影响因素多因素logistic回归分析

2.5 建立淋巴结转移的列线图模型 根据浸润深度，PLR、SII等指标建立列线图模型，这些指标对应的每一个数值别在分数量表上的分数相加得出总评分，并将总分向下投影到总分量表中，从而可建立预测淋巴结转移发生概率的列线图，见图1。

2.6 列线图模型的验证 根据回归方程计算结果绘制ROC曲线，训练集AUC为0.805(95%CI为0.750～0.859)，外部验证集AUC为0.819(95%CI为0.732～0.907)，提示列线图模型区分度良好，有较好的诊断能力(图2A、2B)。训练集C-index：0.805，外部验证集C-index：0.819，校准预测曲线与理想曲线吻合良好，提示该模型显示的淋巴结转移情况与实际发生情况相符(图2C和2D)。

图1 宫颈癌淋巴结转移的列线图模型

图2 列线图预测早期宫颈癌淋巴结转移的ROC曲线及校准曲线

3 讨 论

淋巴结浸润是肿瘤进展和患者死亡的重要预测因子之一，准确有效的淋巴结评估对早期宫颈癌患者盆腔淋巴结切除方案的确定有重要指导意义。目前临床上常用影像学检查(如腹部增强CT、MRI及PET-CT)评估淋巴结转移状态，但与病理检查(金标准)相比，仍存在一定差异。这是因为CT/MRI均通过淋巴结大小(常以1.0cm为截断值)、形态及强化改变判定转移淋巴结，对区分转移性和增生性淋巴结效能较差[5]。PET-CT可检测到5～9mm的微小淋巴结转移灶[13]，特异性(88.0%)、敏感性(77.8%)、准确度(83.7%)均较CT及MRI高[14-15]。但在宫颈癌早期阶段，利用PET-CT与MRI预测淋巴结转移时，均存在假阴性[15-17]。因此，寻找经济易得的评价指标来协助影像学检查结果，进而准确判断宫颈癌患者术前淋巴结转移情况有重要的临床意义。

炎症及炎症介质的存在与肿瘤的发生发展密不可分。大量研究表明，系统性炎症指标与宫颈癌的关系极为密切，参与了宫颈癌的发生发展和浸润转移等多个疾病进程[18]。作为反映机体促肿瘤和抗肿瘤状态平衡的系统性炎症指标，NLR、PLR、LMR、SII在宫颈癌中的预后作用已被充分证实。Prabawa等[19]发现，患者治疗前NLR的中位值与FIGO分期相关[FIGOⅢ～Ⅳ 7.58(1.36～33.20) vs FIGOⅠ～Ⅱ 2.68(0.88～34.62)，P<0.001]，提示NLR在预测宫颈癌的侵袭性和生存期方面有重要价值，且NLR升高也是术后肿瘤复发的独立危险因素[20-21]。Tas等[22]研究显示，外周血NLR和PLR可鉴别宫颈癌与癌前病变，这与宫颈癌持续高危型HPV感染有关。另有研究表明，低LMR提示宫颈癌预后差，放疗前后LMR与OS和PFS呈正相关[23]。SII能反映出机体中3种细胞的整体水平，是宿主炎症和免疫应答状态平衡更客观的标志。研究发现，SII可区分不同恶性肿瘤FIGO分期患者的预后，高SII水平常提示与不良预后相关[9]。但以上研究的侧重点都在于炎症指标对宫颈癌侵袭性的研究及预后的判定，而系统性炎症指标用于直接预测宫颈癌淋巴结转移的研究较少，需进一步研究。

系统性炎症指标能更准确地反应机体全身炎症水平。本研究发现，盆腔淋巴结阳性早期宫颈癌患者中，NLR、PLR、FAR、CAR及SII均升高，LMP水平更低，这表明机体存在较强的炎症反应，更有利于营造肿瘤细胞转移所需的微环境，从而促进肿瘤细胞的侵袭及转移，这与文献报道一致[24]。ROC曲线显示，在淋巴结清扫数无明显差异的前提下，NLR、PLR、CAR及SII能有效预测淋巴结转移状态，提示炎症状态与淋巴结转移数有关。多因素logistic回归分析显示，肿瘤浸润深度、PLR、SII是淋巴结转移的独立危险因素，这与以往研究结论不同[25]，可能与研究对象的地域差异等异质性与截断值的差异有关。

列线图又称诺Nomogram图，其把复杂的回归方程转换为可量化、可视化的直线图形，可更直观地展示预测模型的结果。本研究在logistic回归分析的基础上，利用列线图成功构建了个体化的淋巴结转移预测模型，结果显示肿瘤浸润浅肌层、低PLR、低SII提示淋巴结转移的低风险，对于指导年轻患者能否保留生育功能及制定个体化淋巴结切除方案、减少手术并发症有重要的临床意义。而且经内部及外部验证，该预测模型得出的预测值与实际观察值基本符合，对早期宫颈癌患者淋巴结转移具有较好的预测价值。该模型的预测指标中，炎症指标均可由血常规结果计算得出，其与影像学检查结合，能经济有效地预测宫颈癌患者淋巴结转移状态，临床应用前景良好。

综上所述，术前PLR、SII及肿瘤浸润深度是早期宫颈癌患者淋巴结转移的独立危险因素，基于这些指标所建立的列线图模型可准确预测宫颈癌患者淋巴结转移的风险，对临床工作有一定指导意义。但本研究系小样本、单中心、回顾性研究，难以完全排除地域限制和病例选择所产生的偏倚，得出的结论应用于临床之前仍需大样本、前瞻性、多中心研究进一步验证。宫颈癌瘤通过何种分子机制或信号通路影响PLR及SII值改变，值得更深入的研究。