中药对新型冠状病毒疾病防治及相关药物研发的启示

林跃家 秦 鉴

（中山大学附属第七医院中医科，广东 深圳 518107）

自2003 年我国非典型性肺炎（SARS）的暴发及全球流行，近年来我国先后经历的禽流感、甲型流感等突发传染病，以及2014 年西非出现的埃博拉病毒疫情等，中医药在防控治疗上，都显示出了一定的特色诊疗优势。针对目前暴发及传播迅广的新冠肺炎（COVID-19），中医药在改善病情及预后方面，亦初步展露潜在的特色优势。中医药体系在认识突发病毒性传染病（中医称为“瘟疫”）方面，已形成相关系统理论体系，某些单味中药、汤剂及近现代研发的中成药已经证明具有抗病毒、抗炎及调节免疫等作用，且有临床数据及药理学数据，其疗效稳定、毒副作用小、药源丰富、价格低廉，深受民众欢迎。目前现代医学针对病毒性传染病的防治以研发抗病毒药及特异性疫苗为主，也有相关突出的成绩。但仍有不少病毒性疾病至今尚无特效药物，而且疫苗研制周期太长，病毒变异亦给临床应用带来一定阻碍，不能很好地应对突发且传播性强的病毒性疾病，因此，总结既往中医药在防治新突发急性病毒性传染性病方面的临床用药经验及药物研究知识，对近期突发的新型冠状病毒药物应用及研发上具有一定启示和意义。现将抗病毒中药在既往相关突发传染性病毒性疾病中的临床应用及药物研究作一初步概述。

1 抗病毒中药的临床应用及药物研究

1.1 抗SARS 病毒的中药 国内对中药防治SARS 的研究，总结起来，主要集中在中药处方与有效成分筛选两大方向。国家科技部也公布了治疗SARS 中药筛选研究的阶段性成果，针对SARS 不同病理环节，经临床筛选研究，已从1000 多种中成药中，筛选出了可改善其临床症状的8 种中成药，分别是清开灵注射液、鱼腥草注射液、板蓝根冲剂、新血颗粒、金莲清热颗粒、灯盏细辛注射液、复方苦参注射液和香丹注射液[1]。单爱莲等[2]也在防治SARS 的中药处方中进行过相关临床调查分析，并从中得出使用频次最高的4 种中药，分别是甘草、金银花、黄芪和连翘。在国内关于“中药抗SARS”的科技攻关项目中，通过多种手段，进行多种中药科学分析，在中药大黄中找到了特效成分，这种特效成分能够非常有效地抑制SARS 病毒生活周期中所需的主要蛋白酶-3CL 蛋白酶的活性，从而阻断SARS 病毒的转录与复制[3]。

德国法兰克福大学临床中心的科学家也曾比较过利巴韦林、6-氮鸟苷、吡唑呋喃菌素、麦考酚酸和甘草甜素5 种抗病毒药物对于SARS 患者的抗病毒作用[4]。其试验结果显示，利巴韦林和麦考酚酸对SARS 病毒的复制没有影响；6-氮鸟苷、吡唑呋喃菌素和甘草甜素能够抑制病毒的复制，而甘草甜素是对SARS 病毒复制抑制最强的药物。甘草甜素不仅抑制病毒复制，而且能在其复制的早期抑制病毒的吸附和穿膜，它在病毒的吸附期及其期后都非常有效[1]。SARS 与COVID-19 同属冠状病毒，这提示甘草成分中的甘草甜素是否也可应用于抗COVID-19 的可能，这为新型冠状病毒药物研发提供了一个参考。

国家新药筛选中心曾开展了较大规模的抗SARS 病毒药物筛选工作，主要通过SRAS 病毒感染细胞的筛选模型进行，工作中收到国内外送检的样品4000 多个，并已完成400 多个样品的筛选工作。发现其中一种提取自天然产物的单一化合物（暂定代号ZZ-1），在细胞水平药物筛选中显示出强劲的抗SARS 病毒感染作用，并且在很低浓度时即可显示保护非洲绿猴肾细胞VERO-E6（SARS 病毒敏感细胞株）的作用，浓度较高时全部VERO-E6 细胞都受到保护。ZZ-1 作用的EC50 值（使50% 细胞受到保护的浓度）为2～15 mg·L-1。该作用剂量浓度是海外报道的甘草皂苷（Potenline，EC50 值为300，ng·L）的1/20～1/150，并远低于抗病毒药物利巴韦林（Ribavirin，EC50＞500 mg·L-1），因此可推定其为迄今全球已见报道中具有抗SARS 病毒、保护细胞作用的最强单体化合物。另外研究结果也显示，传统民间中药验方“解毒丸”，也具有明显对抗SARS 病毒、保护细胞的作用[1]。

清热解毒药是中医治疗温热类疾病的主要药物。常用于痈肿、疮毒、毒痢等证。清热解毒中药属寒凉性质，以清热、泻火、凉血、解毒方式治疗温热病表现的热证、火证、毒证[5]。现代研究分析，这类药物具有不同程度抗多病原微生物、增强机体免疫、抗炎、解热及抗病毒作用。比如，常见的金银花、连翘、大青叶、板蓝根、鱼腥草、野菊花、黄芩、黄连、黄柏、甘草、蒲公英等，研究显示对流感病毒或乙脑病毒有显著抑制作用[1]。SARS 病毒与流感病毒均为RNA 单链病毒，两者之间具有亲缘关系，而新型冠状病毒亦是一类有包膜的正向单链RNA 病毒，与SARS 同属冠状病毒，因此，这些具有抗流感及乙脑病毒作用的清热解毒中药是否也潜在抗冠状病毒的作用，值得进一步研究。

1.2 抗人禽流感病毒的中药 众所周知，达菲是抗流感病毒的明星，世卫组织也推荐达菲作为政府应对可能的流感大流行的储备用药，但并未肯定其为治疗禽流感的“首选药物”和“惟一有效药物”。中国工程院院士李连达提到，达菲也系从天然植物中提取的有效成分，体外抗禽流感病毒实验效果很好。与达菲具有同样药效的中药很多，虽然中药对人的禽流感的治疗效果还有待科研数据证实，但其在临床应用中显示的作用是有目共睹的，且中药价格便宜，适合我国国情，广大科研人员在中药领域中研发抗禽流感病毒的药物会更有希望[6]。从中药材中提取的金丝桃素曾用于试验治疗人工感染的H5NI亚型禽流感家禽活体，并获得了较好的治愈率，其对H9N2 型禽流感病毒也有一定的抑制作用[7]。安徽科技学院曾选用了20 份单味和复方中草药制剂，并在9 日龄非免疫鸡胚中进行抗禽流感病毒试验以探讨中草药预防禽流感的可行性。试验显示羌活、藿香、荆芥、麻杏射防煎液、银射煎液、板蓝根煎液及金银花挥发油等中草药提取液对禽流感病毒（AIV）均有明显抑制作用[8]。胡天佑先生[9]曾指出面对SARS 病毒或是人禽流感病毒这种原始的或从人类起源以来就有的病原微生物上，化学药物还是略显无力。因此，从传统天然药材中寻找抗病毒药物的线索具有广阔的前景。依据传统药物学所提供的线索，我们的科学工作者已经筛选出一批对流感病毒有明显效果的中药，这些中药很常见，如：大青叶、板蓝根、金银花、连翘、射干、黄芩、黄连、黄柏、大黄、肿节风等。其中，张耘实等[10]的研究显示，栀子苷在体外能有效抑制H1N1 流感病毒对MDCK 细胞的细胞病变反应，在体内亦能有效保护病毒对实验小鼠肺部的攻击，初步表明其可为流感病毒的防治提供一个可能选择。现代相关药理和临床实践亦证明，金银花、连翘、大青叶、板蓝根、鱼腥草、野菊花、黄芩、黄连、柴胡、黄柏、甘草等几十种单味中药，均具有显著的抗流感病毒作用，并已经从这些中药当中提取分离得到抗流感病毒的活性成分。目前研究比较清晰的2 类抗流感病毒成分是多酚类物质和黄酮类物质，前者可以抑制流感病毒的蛋白质和RNA 合成，同时还可抑制流感病毒的吸附作用，后者则具有抑制流感病毒唾液酸酶活性及膜融合的作用。银翘散、葛根汤、正柴胡饮、玉屏风散、小柴胡汤等这些具有抗流感病毒的中药方剂通过多层次、多角度、多靶点同样发挥着抗病毒的作用[3]。

1.3 抗埃博拉病毒的中药 2014 年2 月面对西非国家几内亚爆发的埃博拉出血热疫情，我国派出了援塞医疗队。据援塞医疗队队员、中医专家杜宁副主任医师介绍，使用以清热凉血解毒为主的药物（金银花、生地黄和生石膏等）对埃博拉病毒病进行干预，在退热、阻断病情进展以及降低病死率等方面发挥了一定作用。前方治疗组在2014 年12 月—2015 年1 月共采集埃博拉病毒病确诊患者的中医证候102 例，同时采集阴性对照观察84 例，采集舌像60 例，中医脉诊10 例（受传染病感染控制要求限制），并使用中药汤剂治疗，共治疗观察阳性患者45 例。治疗过程中，按照出发前制定的中医药防治埃博拉病毒病的治疗方案，使用“克毒方”（金银花、栀子、黄连、苦参、生地黄、藿香、生石膏）对埃博拉病毒病进行干预治疗。初步观察，接受中药治疗的患者病程相对延长，出血程度减轻，为下一步的支持对症治疗争取了时间和机会，直接或间接地降低了病死率[11]。其中“克毒方”中的中药给了我们启示，这些中药的成分是否对新冠肺炎病毒亦有类似临床疗效呢？

1.4 目前尝试对抗COVID-19 的中药 2019 新型冠状病毒（Novel coronavirus pneumonia，COVID-19）属于β 属的冠状病毒，该病毒型肺炎自发现以来传播迅速，且波及多个国家，2020 年1 月30 日世界卫生组织宣布将新型冠状病毒肺炎列为国际关注的突发公共卫生事件。疫情发生以来，中国及海外国家均积极防控，寻找可能的特效药物。据2020 年1 月25 日中国科学院上海药物研究所网站公示：由蒋华良院士、饶子和院士领衔，20 余个课题组参与的中国科学院上海药物研究所和上海科技大学免疫化学研究所抗COVID-19 病毒感染联合应急攻关团队研究发现，虎杖、山豆根等中药材中可能含有抗COVID-19 有效成分[12]。据对广州市第八人民医院中医科主任谭行华的专访提到：肺炎1 号方在新型冠状病毒感染肺炎临床应用中显示：治疗新型冠状病毒感染轻症肺炎确诊患者50 例，经1 周临床观察，全部患者体温恢复正常，50%患者咳嗽症状消失，52.4%咽痛症状消失，69.6%乏力症状消失，总体症状明显好转，无一例患者转重症。该项目报至广东省疫情防控指挥部办公室科技攻关组后，获得高度重视，经专家讨论后认为，该肺炎1 号方能够明显改善轻型新型冠状病毒感染肺炎临床症状，有减少重型肺炎发生的趋势，具有较好的临床价值。2 月6 日，广州市第八人民医院的“肺炎1 号方”获得广东省药品监督管理局应急审批通过后，正式委托加工厂全面启动批量生产。另据国家中医药管理局公布消息，自1 月27 日起，经在4 省份试点开展清肺排毒汤救治新型冠状病毒感染的肺炎患者临床观察显示，截至2 月5日，4 个试点省份运用清肺排毒汤救治确诊病例214 例，总有效率可达90%以上。既然“肺炎1 号方”和“清肺解毒汤”在对抗新型冠状病毒方面取得显著临床疗效，那其中的有效成分或者药物配比方面是不是值得进一步探讨和研究，以期开发出更实用，疗效更确切的药物或剂型呢？

2021 年04 月14 日国家卫健委印发了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版修订版）》，其中“中医治疗”部分，再次补充并明确了清肺排毒汤在中医药救治新型冠状肺炎中的重要地位（适用轻型、普通型、重型，危重型视情况使用），并结合新型冠状疾病分期及中医辨证不同进行相应的中药、中成药的临床用药推荐，这些推荐用药，也值得我们进一步研究探讨其有效成分并指导药物研发或者开发更合适吸收的药物剂型（如雾化吸入剂）。

2 抗病毒中药的机制研究

虽然中医药临床应用是在中医传统理论指导下开展的，中医药理论强调辨证论治和整体观，中药治疗病毒性传染性疾病也理应从相关中医理论着手。但随着现代药理学的发展，中药也应从临床实践深入到循证医学研究，从传统药性理论研究具体化到现代药理研究。这并不冲突，而是为中医药寻找现代药理学证据，便于进一步推广和药物开发。

传染性病毒性疾病的病因为病毒，中药不仅直接作用于致病微生物，也有扶助正气、增强患病机体抵抗力的作用[13]。

2.1 直接灭活或抑制病毒而不损伤正常细胞 现在已经证实，很多中药可以直接灭活或抑制病毒，比如连翘、金银花、鱼腥草、板蓝根、大青叶、牛蒡子、柴胡和黄芩等。部分中药还能通过诱导干扰素生成或促进免疫功能而达到间接抗病毒的作用，常见的有黄芪、人参、茯苓、猪苓、党参、山药、何首乌、灵芝、枸杞子等。一些药物配合在一起使用后，可产生协同抗病毒作用，比如小柴胡颗粒、清瘟败毒饮、抗病毒颗粒等[14]。

病毒与细菌是不同的，细菌可独立于人体生长，有自己的生长代谢方式，病毒没有独立的生长代谢系统，它必须靠寄生在宿主和细胞中依赖他人的代谢系统而生存。正因为如此，目前抗病毒的特殊药物不多，而且目前所研发的一些抗病毒药在灭活病毒的同时，也对正常的人体细胞造成损伤，导致其临床使用受到一定的阻碍。因此，研发灭杀病毒而又能保护正常人体细胞的药物成为治疗所需，而传统中药刚好具备这一方面的特色优势，其往往在抑杀病毒的同时，可以调节免疫系统并通过人体免疫系统识别和吞噬病毒[13]。

2.2 调节免疫抵抗病毒 现代医学免疫学提出的免疫防御功能与中医学提到的人体正邪理论有异曲同工之处，可以理解正气类似于西医学的免疫防御功能，邪气则类同于病毒、细菌等病原体。机体的免疫功能在病毒性传染性疾病的发病、治疗、预后方面影响重大。免疫功能下降，导致不能有效清除病毒，或因患者自身机体对病毒感染的过度免疫反应，甚至导致细胞因子风暴，损伤正常器官组织，并引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭等严重并发症，这些都是导致疾病发生或者恶化的原因。提高或者调节好机体的免疫机能对病毒性传染性疾病的防治具有重要意义。中医学理论提到“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，因此扶正，即提高机体免疫力是根本，参麦注射液、参附注射液等中成药均能明显提高免疫功能。同时，中医亦强调整体观，不一味盲目“杀毒”，而是强调阴平阳秘，使机体免疫与病毒达到一种平衡状态。中药的这种双向调节功能，既可以提高低下的免疫功能，也可以抑制过度亢进的免疫反应。

中药中含有的有机酸类、多糖类、苷类、生物碱和挥发油类等物质，能够充分发挥和全面调整机体的适应力和免疫功能，从而达到预防疾病的目的[15]。如苷类、多糖类等能提高巨噬细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞等对抗原的处理效应，也能良好地调节生物反应。含有中药多糖及皂苷的黄芪、人参和海藻等药物还能提高禽流感灭活油乳剂疫苗免疫效果，人参多糖对干扰素的产生有促进效果，黄芪苷、淫羊藿苷、人参皂苷和柴胡皂苷等都具有很好地机体免疫力调节功能。益气固表扶正的经典代表方玉屏风散就有较好地预防流行性感冒的疗效。非典期间使用的复方中药中也大多含有玉屏风散处方中的黄芪、防风和白术，其表现出一定的降低病死率的临床价值。现代免疫药理学研究亦提示，玉屏风散对体液免疫、细胞免疫等在内的免疫系统具有广泛影响[16]。

2.3 不易受病毒变异影响多靶点多方位作用 中医药应用是遵从中医辨证论治及整体观的理论而行，而且由于中药有效成分的多元化，病毒也很少产生耐药性，不同于西药，不易受病毒变异的影响。中药成分不像西药相对单一，它成分丰富，具有多靶点、多方位作用，即在抗病毒的同时还兼有其他作用，比如：（1）兼具解热、抗炎等作用，对病毒感染具有多重作用，例如缩短发热时间、控制炎症扩散、促进炎症吸收等，多途径、多方位作用于病毒及其引起的病理反应，代表药有金银花、连翘、大青叶和鱼腥草等；（2）能增强免疫力、阻止病毒进入细胞组织，代表药有黄芪、灵芝及西洋参等；（3）一般很少损害正常组织细胞，不良反应小，如菊花、当归等[16]。

3 中医药治疗病毒性传染性疾病中的困境与解决方法

中医药在防治瘟疫等传染病方面具有几千年历史，具有丰富的临床经验及显著的效果，中药对病毒性传染病的作用是肯定的，但目前缺乏相关实验证据说明，传统的辨证用药主观性较强，而且目前国内关于中医药对病毒性疾病的临床研究大多未采用多中心、随机、盲法、对照、大样本的试验，缺乏循证医学思路。

因此，面对这种困境，我们应结合临床实际情况，建立符合自然发病规律及类似临床病理环节的动物模型，积极从细胞、分子、蛋白质水平等去进行机制研究和有效药物地筛选，这对发现有效中药或提取有效成分十分必要[13]。对中医药抗病毒、调节免疫的机制的研究，也可以通过借助现代高新技术探讨中药在人体的药效动力学，利用现代化分析仪器及方法去系统分析中药有效成分，通过实验研究及临床观察方式积极开展中药毒理作用及有效方药组方规律的研究。中医药既然可以在多靶点、多方位上发挥抗病毒作用，我们也可以借助现代科学技术及方法，从多靶点、多方位去研究中医药防治病毒性传染性疾病的机制，同时也为临床抗病毒药物的应用及研发提供一个广阔的前景。

4 展望

传统中医药在面对新突发急性病毒性传染性疾病方面，具有独特的系统理论及宝贵的临床用药经验，有西医学无法替代的特色优势，因此通过总结既往中医药防治病毒性传染病的临床用药经验及药物研究知识，并结合目前新型冠状病毒世界大流行的大背景，通过利用现代先进的科学技术知识等，结合循证医学思想，以期能指导目前针对新型冠状病毒肺炎的临床用药研究及药物研发，也为以后应对未知的新型突发急性病毒性传染性疾病提供一定的中医药防治参考，以进一步发挥中医药防治的特色优势。