呼吸道感染儿童病原体感染现状调查及精准应用抗菌药物的效果

董汉权

(天津市儿童医院呼吸科，天津 300134)

RTI是一种对儿童健康造成极大威胁的传染病，其可分为下呼吸道感染与上呼吸道感染两种，上呼吸道感染主要由病毒引发，而细菌感染一般是在病毒感染后才会出现[1]。细菌性病原体感染可导致下呼吸道感染，常见病种为支气管肺炎，肺炎是我国5岁以下儿童的重要死因之一[2]。RTI是儿科多发病、常见病[3-4]。从19世纪40年代开始，随着药学、微生物等方面的发展，抗菌药物已被广泛用于临床，但因常规病原学检测灵敏度较低，对大部分病原体培养缺乏有效的检查，且经验性治疗缺乏客观证据，导致滥用抗生素；此外，目前我国大部分抗菌药物说明书缺乏儿童用药的具体参考意见，不合理用药现象普遍存在，不但无法确保药物疗效，还可能引发药物不良反应，进而对儿童生命健康造成威胁[5-6]。所以，临床上应合理给药与精准用药，规范儿童疾病使用抗生素，以减少儿童药品临床评估的困难与风险，制定适合儿童的用药方案，减少药物不良反应。本文将结合RTI儿童病原体感染现状调查与精准应用抗菌药物的效果进行综述。

1 RTI病因与临床表现

RTI是世界上最普遍的一种疾病，在急性传染病中其发病率最高，其发病与地域、年龄、季节等因素有关，且呈现季节流行与地域分布化。尽管此类疾病在成年人中存在一定的自限性，但在免疫系统缺陷、婴幼儿和老年患者中，往往是导致死亡的首要因素，在我国儿童的死亡率中占第一位[7-8]。RTI通常由细菌、病毒与非典型病原体引起，目前，随着抗生素的广泛使用、病原体谱与环境的变化和人口老化，细菌感染的比例逐渐降低，病毒和非典型病原体(立克次体、肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等)的感染也在不断增加，对人体的健康造成了极大的威胁。轻症患儿仅会出现喷嚏、鼻塞与干咳等局部症状，年长患儿可出现咽痛、咽部不适等症状[9-10]。重症多出现于婴幼儿，发病迅速，局部症状轻微，全身症状严重，表现为烦躁、高热、厌食与乏力，甚至休克等。其早期临床症状不明显，容易被忽略或误诊，从而造成抗菌药物滥用和延误病情[11]。

2 RTI儿童病原体感染现状调查

RTI为儿童多发病、常见病，主要由呼吸道病原体诱发，非典型呼吸道病原体主要指除肺炎链球菌外的病原体，包括肺炎支原体、流感病毒、嗜肺军团菌、立克次体、副流感病毒、肺炎衣原体、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。这些病原体变异快、传播广，这种病原体的传播范围广，变异速度快，在人体内很难形成长久的免疫力，因此很难控制与防范。在儿童RTI中，80%以上是由非细菌性传播疾病所致。不同省市、不同国家、不同季节、不同地区与不同年龄段的病原菌分布情况不同，准确、及时地掌握病原体的种类和分布情况，对于预防和临床诊治RTI都有一定的参考价值。王杨燕等[12]学者收集安徽省立医院儿童257例疑似呼吸道感染患者的呼吸道样本，了解合肥地区儿童RTI病原体流行与分布特点。结果显示，257份呼吸道样本总阳性率为66.10%，其中病毒阳性率为60.70%，以鼻病毒(17.50%)、呼吸道合胞病毒(31.50%)与腺病毒(5.10%)为主,而非典型病原体阳性率达8.2%,主要为肺炎支原体，阳性率为7.80%。23例患儿中，共发现2种或更多的病原体，其中以呼吸道鼻腔病毒与合胞病毒并发感染最为普遍。女童RTI病原体阳性率为63.96%，男童RTI病原体阳性率为67.81%，不同性别RTI病原体阳性率差异无统计学意义(P>0.05)。肺炎支原体感染以6～15岁组最常见(P<0.05)，且随年龄增加阳性率呈上升趋势。呼吸道合胞病毒感染以1～2岁组最常见(P<0.05)，且随年龄增加阳性率呈下降趋势。RTI病原体以呼吸道合胞病毒、鼻病毒、腺病毒与肺炎支原体为主，不同性别之间的病原体感染无明显差异，而不同年龄的肺炎支原体感染、呼吸道合胞病毒有不同的表现。严玉群等[13]学者选取2015年2月～2016年1月儿科收治的RTI患儿10 394例为研究对象,了解RTI患儿中9种病原体的感染现状，结果显示，3 353例患儿标本呈阳性，占32.26%，其中2 568例为单一感染，785例患儿为混合感染，并以肺炎支原体混合其他病原体感染为主要病原体。感染病原体中，肺炎支原体检出率(6.71%)最高，其次为乙型流感病毒(9.79%)，根据分布季节不同，乙型流感病毒在冬季检出率最低；而夏季最高肺炎支原体、嗜肺军团菌与副流感病毒阳性检出率在春季最低，秋季最高。根据患儿性别不同，女童中肺炎支原体阳性检出率(33.09%)高于男童(22.64%),同时女童中乙型流感病毒阳性检出率(12.31%)也高于男童(8.19%)。根据患儿年龄不同，4种病原菌在3～6岁儿童中的检出率最高，其中肺炎支原体阳性检出率为42.71%、副流感病毒为3.98%、乙型流感病毒为17.77%、嗜肺军团菌为2.44%。Ig M抗体联合检验可以明确呼吸道病原体的感染状况,可为临床提供一定的依据。

3 抗菌药物应用中存在的问题

3.1无指征和预防用药过多：抗生素的应用要根据细菌对药物的敏感程度和药物到达的位置的浓度来选择，如果病原体还没有确定，或者病情较为严重，可以按照儿童的病史、年龄与特点等情况，给予经验治疗。经验性治疗是根据常见的不同感染类型和当前抗菌药物的敏感性而定，而不是个人的经验。如果是单纯的病毒感染，或者是非感染引起的发热等，都不应使用抗生素。但在临床实践中，无论是门诊患者还是住院患者，使用抗生素的比例普遍较高，医生对抗生素使用的适应证掌握过宽，包括白细胞及中性粒细胞升高、白介素升高、C-反应蛋白升高及血沉增快，很多临床医师作为抗生素使用的基础依据，但是患儿就诊时尚需综合考虑，判断病原体，指导临床应用抗生素。在感染细菌感染征象不明显时，较多诊所医师经验或预防性使用抗生素，缺乏有力的依据使用，导致抗生素滥用。有些医生一旦发现患者发烧，就立即使用抗生素，而未先询问病因，也不进行相关的病原体检查，违背了合理用药的原则。

3.2抗菌药物联合用药：抗菌药物的联合使用，主要是为了降低毒性，提高疗效，避免或延缓产生耐药性。以下状况可以考虑联合使用抗菌药物：单用抗生素无法控制的耐药菌感染；病原体不明的肺部感染，选择抗生素的抗菌谱要广泛；单用抗生素无法控制的混合感染，以及长期使用抗生素会引起耐药性[14]。目前普遍认为，多数细菌可以单用一种抗生素来控制，联合用药只有在少数情况下才适用。一般二联就可以了，除了抗结核之外，三联和四联并不需要，反而会有更多的不良反应。但在实际应用中，抗生素联合用药的比例较高。根据有关文件精神，我国已实施了严格的抗菌药物用药管理，现滥用情况已有较大幅度的降低，但与国家有关规定还有一定差距。

3.3细菌耐药问题：细菌耐药一直是临床上面临的一个难题，抗生素的使用不当是导致抗生素耐药的重要因素。近年来，随着氟喹诺酮类抗生素的大量使用，导致其耐药性急剧增加，部分品种对其耐药性超过90%。大部分新型抗生素在经过几年的时间后，由于细菌的耐药性而丧失了其原本的作用，再加上不当的应用，使得抗菌剂的数量迅速增加。随着临床应用数量大、更新快，品种多、各种药品之间的关系错综复杂，预防用药与联合用药日益普及，其不良反应和耐药性逐年增加。抗菌药物的合理应用需要根据儿童的具体情况，针对不同的患儿精准应用抗菌药物，以达到预防细菌耐药的目的[15-16]。

4 精准应用抗菌药物

合理使用抗菌药物的基本概念是：有效、安全、价廉的使用抗生素，保证安全、有效。抗生素的适应证要严格掌握，凡属可不用的药物尽量不使用。需要使用时，除了要考虑抗菌药物的抗菌谱外，还要了解药物的不良反应、效果和体内过程的相关性；对于病毒性感染疾病，不宜使用抗生素；对于发热因素不明者，不能盲目应用抗菌药物；尽可能避免外用抗菌药物。对于RTI儿童病原体感染，抗菌药物的合理应用需要根据儿童的具体情况精准应用抗菌药物。

4.1经验性用药：由于不同区域之间病情存在着很大的差别，所以在抗菌药物使用过程中要根据实际情况进行具体的分析。一般来讲，要根据本地的细菌谱变化来选用合适的抗生素。其中对于上呼吸道感染儿童，以支原体、嗜血杆菌、革兰氏阳性菌肺炎链球菌、溶血性链球菌与卡他莫拉菌较为常见，可选用青霉素、大环内酯类抗生素、克林霉素、头孢菌素等抗生素类。而对于病毒感染并不需要使用抗菌药物。而下呼吸道感染的状况较为复杂，病原体以流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、金葡菌、厌氧菌、军团菌和支原体、病毒、衣原体较为常见，一般选用头孢菌素、青霉素、大环内酯类抗菌药物。对于合并支气管哮喘、喘息性支气管炎、先天性心脏病的患儿，病原体以革兰阳性菌(厌氧菌、金黄色莆萄球菌)与革兰阴性菌(绿脓杆菌、肠杆菌科细菌、不动杆菌)较为常见。上述感染的病原谱广，大部分细菌的耐药率较高，抗菌药物的选择比较困难。一般选择头孢菌素、广谱青霉素、β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类。需尽可能地进行病原学、药敏试验，选择敏感、高效、价廉的药物进行精准治疗。

4.2根据药物敏感试验与病原学诊断结果用药：由于抗菌药物的抗菌谱和作用特性各不相同，所以选择的抗生素必须符合感染的微生物，否则会造成病情延误，以及不必要的钱财浪费。所以，高效、敏感选择抗菌药物和合理使用药物，必须进行药物敏感试验与病原学诊断[17-18]。每一例RTI儿童病原体感染，医生都应该尽可能地争取做病原学诊断，并按照药敏试验结果选用最具敏感性的药物。在药物敏感试验与病原学诊断结果出来前，应该按照前述的经验用药，予以抗菌药物治疗。因为每个医院的病原学检查水平和条件差异较大，所以需要根据儿童的实际情况来进行评估。就现有数据来看，国内各大医院对细菌的药物敏感程度存在差异。这可能是由于我国地域广阔，各区域的经济发展不平衡，微生物室的水平不一有关。在使用抗菌药物过程中，需要依据本地或医院的药物敏感试验与病原学诊断结果施行。

4.3依据抗菌药物的药代动力学特征合理给药：了解抗生素在体内的分布、吸收、消除与代谢等药代动力学特征，可以为临床合理使用抗生素，提高临床疗效，降低不良反应提供科学依据，阿莫西林、林可霉素与利福平等都是可以口服完全吸收的抗生素；青霉素类很容易被胃酸所分解，大部分种类的头孢菌素、氨基苷类和万古霉素，口服吸收较少。目前，已有几种新型口服长效抗生素，例如：新大环内酯，头孢霉素，口服活性强、吸收效果好，具有广泛的抗菌谱，组织渗透性较好。呼吸道中抗生素的分布特征也有一定差异。利福平、大环内酯类、肺炎支原体等抗菌药物因其自身的物理特性，容易穿过血-肺或血-支气管屏障，在支气管、痰液分泌物中含量较高。痰液中红霉素的含量约占血液中40%～60%，而肺炎的痰中含量则高于血液浓度。其次是氨基糖甙类抗生素，它在痰液中的含量大约为20%～30%，但是在呼吸道分泌物中易被灭活。而β-内酰胺酶类的抗菌剂主要是利用弥散进入支气管-肺组织，其在痰液中浓度只有血浆浓度的5%～10%，但是它具有较高的抑菌活性，所以广泛用于RTI。尤其要注意RTI治疗时支气管的引流状态十分重要。在治疗效果不佳的情况下，要想达到良好的治疗效果，除了要考虑到抗菌药物是否合理，还要考虑到缓解支气管痉挛，并进行适当的排痰引流。因此，不建议频繁更换抗生素，也不要盲目地增加用量[19]。

4.4注意抗菌药物后效应与不良反应：许多实验发现，在高浓度抗生素的作用下，细菌的生长会受到抑制，随机体血液、代谢或组织中的药物浓度降低，若浓度降至低于MIC时，细菌的生长仍然会继续被抑制，这就是抗菌药物后效应。不同的抗生素对不同的细菌具有不同的抗菌药物后效应。其中头孢菌素、青霉素类对大部分细菌的抗菌药物后效应较短。第四代头孢菌和碳青霉烯类均具有中等的抗菌药物后效应，而氨基糖苷类、大环内酯类的抗菌药物后效应较为显著，一般会持续几个小时。抗生素的种类有两种，一种是时间依赖性的，一种是浓度依赖性的。其中单酰胺类、β-内酰胺酶类抗菌药物，大环内酯类、碳青霉烯类、克林霉素类药物血浆中的 MIC持续时间与药物间隔时间的百分比，为时间依赖型抗菌药物。其T>MIC要达到40%～50%，方可达到治疗效果。对氨基糖甙抗生素的治疗效果主要参数：曲线下区域AUC/MIC、峰值浓度/MIC或称AUIC，也就是浓度依赖性抗菌药物。除药效学外，投药间隔也要考虑到药物的不良反应和血液浓度的相关性[20]。所以，如果某些药物的半衰期较长，不建议每天使用一次。反之，即使是时间依赖性的药物，在半衰期较长的情况下，例如头孢曲松多达8 h，则无需分次用药。同时还需注意抗菌药物的不良反应，不良反应主要包括：造血系统毒性反应、神经系统毒性反应、胃肠道反应与肝、肾毒性反应等，抗菌药物也会导致菌群失调，造成维生素K与维生素B缺乏，从而导致二次感染，比如急性出血性肠炎、伪膜性肠炎与念珠菌感染等，同时抗菌药物的过敏反应是临床较为常见的，主要是链霉素、β-内酰胺类。所以，使用抗生素治疗RTI儿童病原体感染时，要充分考虑以上药物的不良反应，并尽可能地避免。

5 小结

RTI通常由细菌、病毒与非典型病原体引起，为儿童多发病、常见病。根据RTI儿童病原体感染现状调查情况，引起儿童RTI的病原体种类以细菌与病毒较为常见。不同性别、年龄段、季节RTI病原体有不同的表现。随着药学、微生物等方面的发展，抗菌药物已被广泛地用于临床，但因常规病原学检测灵敏度较低，对大部分病原体诊断缺乏有效的诊断，且经验性治疗缺乏客观证据，导致滥用抗生素。所以，规范、精准地使用抗菌药物，以高度负责的态度使用抗菌药物，提高药物疗效是非常必要的。首先要了解患儿的病情特征与病原体感染现状，了解抗菌药物的抗菌活性、抗菌谱、药代动力学规律与特征，尽早明确药敏试验结果与病原学诊断，精准用药，并在用药过程中尽可能地减少不良反应，为患儿提供最佳用药方案，为临床合理治疗提供客观依据，提高儿童的健康水平。