椎间盘源性颈痛的病理生理学机制

吴兵,何鑫,彭宝淦

(1.解放军总医院第三医学中心，北京 100039；2.齐齐哈尔市第一医院，黑龙江齐齐哈尔 161000)

临床上，有许多颈部疾病可引发颈痛，如颈部肌肉牵拉，颈部小关节的退行性病变，颈椎间盘突出，退变性颈椎间盘病变等[1]。研究表明，由颈椎间盘退变引起的慢性颈痛占16%～53%[2]。尽管退变的颈椎间盘有可能引发椎间盘源性颈痛，但其发病机制和治疗方法仍存在争议。因此，进一步理解椎间盘源性颈痛的病理生理学机制，有助于临床医生对该疾病的诊断和治疗做出正确决策。

1 椎间盘解剖

椎间盘由凝胶状的髓核、外层的纤维环以及椎体上下两端的终板组成[3]。颈椎间盘和腰椎间盘解剖结构分布相似，但并不完全相同[4]。腰椎纤维环位于椎间盘的外围，同心圆样将髓核包裹[5]。颈椎间盘纤维环在前侧比较致密，呈新月形，逐渐走向两侧止于钩突区域，包绕着髓核；在后侧的后纤维环局限于旁中央纵韧带[6]。正常的髓核是软骨细胞和蛋白多糖黏液样基质构成的弹性胶冻物质。在新生儿期，纤维环和软骨终板可以从血液获取营养，成年人正常椎间盘的血管会随着年龄的增长而逐渐萎缩直至消失[7-9]。

2 椎间盘退变

椎间盘的退变是由细胞介导的渐进性衰竭反应[8,10]。当基质不能在合成和降解之间保持平衡时，就会出现椎间盘退变[10]。随着年龄的增长，椎间盘细胞的浓度下降，逐渐失去增殖能力[11,12]，进而导致蛋白聚糖合成能力下降[13]。软骨终板钙化是椎间盘退变的一个重要始动因素。由于颈椎的退变和超负荷，钙化软骨的厚度明显增加，使营养物质扩散到髓核中，因而导致乳酸浓度增加，pH值降低，生物合成功能降低[10,14]，进一步诱发椎间盘内基质降解酶激活。研究表明，IL-1可以表达调控大量基质降解酶的生产和活动，包括MMP-3、MMP-7、聚蛋白多糖-4[14]。Phillips等[14]证实了IL-1β和MMP-3之间免疫阳性反应的重要关系。

3 椎间盘炎性反应与疼痛

当椎间盘发生退变时，椎间盘组织会发生炎症反应，这种炎症微环境与一系列退行性改变，最终可能与椎间盘源性疼痛相关[15-19]。大量研究发现，椎间盘组织或细胞在炎症因子刺激下，可表达或分泌多种炎症介质[16-19]。在退变的椎间盘内，激活的免疫细胞浸润到椎间盘也可以表达大量的趋化因子，这将进一步促进椎间盘组织内的炎症反应[15,17]。研究表明，退变椎间盘内的炎症发生，可以触发诱导多种病理学反应(例如，基质降解、细胞的衰老和凋亡，神经和血管长入)，最终导致退变加重并引起疼痛[18]。

此外，有研究证实，椎间盘退变后的结构和功能变化与疼痛有关[16]。在椎间盘退变过程中，纤维环会破裂，髓核会突出，从而导致神经根机械压缩、引起神经根性疼痛[16]。但是，在椎间盘退变但不伴有椎间盘突出和相应的神经压迫时，依然会出现颈部疼痛，这种现象被称为椎间盘源性疼痛[16-18]。椎间盘源性颈痛在纤维环损伤诱导的炎性微环境作用下，与神经末梢长入椎间盘内层紧密相关[17,18]。

1997年，Freemont等[18]通过免疫组织化学方法研究了椎间盘内血管和神经分布，并希望找到一条神经和血管长入椎间盘内的路径。研究最终发现，纤维环撕裂可能为神经和血管的长入创造了一个有利环境。Stefanakis等[19]研究发现了神经和血管的长入，并揭示纤维环的裂缝有一个较低的流体压力，这种压力会使得神经血管的长入更加容易。与纤维环相反，髓核在这一过程中会产生膨胀压力，阻碍神经和血管进入椎间盘内。Wu等[1]研究发现，在人类疼痛的颈椎间盘发现了大量痛觉神经，并认为痛觉神经长入退变的颈椎间盘内是诱发椎间盘源性颈痛的重要机制。Freemont等[18]和Brown等[15]也证明了神经内生长与椎间盘源性疼痛之间的相互关联。他们发现，向内长入的神经合成小的反应物质，如SP、CGRP等可使神经对疼痛的刺激更加敏感，并参与伤害性感觉调节；同时，也证实了神经肽直接作用于椎间盘源性疼痛[16,17]。椎间盘源性颈痛的临床研究表明，通过前路颈椎手术切除病变的颈椎间盘，可以明显改善患者的颈痛[20]。

在椎间盘退变过程中，髓核细胞能促进神经营养素(neurotrophins,NTs)和血管生长因子的表达，这些因子被认为与神经和血管的长入有关[17]。椎间盘细胞是NTs的来源[12,21]。在椎间盘内合成的NTs，特别是神经生长因子(nerve growth factor,NGF)、脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)，可以反向传输到背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)感觉神经元胞体，使其能够控制一些神经肽，如P物质和降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)的表达，以及其它与疼痛有关的物质[1,21]。NTs可顺行传输至椎间盘并与受体一起刺激并产生相关因子。DRG神经元能影响椎间盘细胞表达NTs受体，而NTs受体可到达脊髓背角以调节突触传递[22]。

炎症可导致椎间盘内促炎细胞因子的释放，促炎细胞因子作用于巨噬细胞和肥大细胞，导致NGF分泌[21]。NGF水平升高可以逆行运输到DRG或通过刺激巨噬细胞和肥大细胞触发正反馈回路。此外，椎间盘内NGF水平增加和聚集蛋白多糖的分解，可导致痛觉神经纤维长入，再顺行运输到椎间盘内，达到维持疼痛的效果[22]。因此，神经营养素以及神经生长因子的致敏作用，使人们相信，在椎间盘退变期间神经生长因子的表达有助于神经长入椎间盘内。

4 椎间盘的神经支配和疼痛传导通路

颈椎间盘的神经支配类似于腰椎间盘，后方来自窦椎神经，侧方来自椎体神经，前方来自交感干[23]。支配颈椎间盘的神经元可分为感觉神经和自主神经。感觉神经元包含DRG神经元，DRG神经元可进一步分化为大神经元、含神经肽的小神经元，以及不含神经肽的小神经元[24-26]。此外，大量的DRG神经元与本体感受也存在关联[25,26]。自主神经元包含交感神经元和副交感神经元。有研究表明，交感神经激活可参与多种病因引起的慢性疼痛[27]。Fujimoto等[26]研究大鼠颈椎间盘的神经支配，发现8.9%为传出交感神经，11.5%为传出副交感神经。

对于椎间盘源性疼痛的传导通路，一直存有争议。部分学者认为，源自神经根的疼痛信号传导至相应的DRG，然后再传入脊髓[28]。然而，相关研究证实，在纤维环与DRG之间存在两条传导通路：一条来自于窦椎神经，另一条是沿着交感干传导[23]。窦椎神经成角向上传递，通过椎间孔内侧，然后合并成相应的脊神经[23]。交感干是位于脊柱前外侧缘的成对神经节链。交感干固有的轴突通过灰交通支连接脊神经[29]，Bogduk等[23]证实，灰交通支是提供椎间盘最大的神经支配来源。

颈椎间盘神经支配是由多节段的DRGs所支配[26,29]。Fujimoto等[26]曾报道C5-C6椎间盘由C2-C8多节段DRG神经元、星状神经节和结状神经节支配。他们认为，C5-C6椎间盘的感觉神经支配可能包括感觉神经纤维。感觉神经纤维通过C5或C6交通支进入椎旁交感干，然后通过每个分支直接达到C2-C4和C7-C8DRGs。