生物药集采的特点、难点与政策进展

王芳旭 陶立波,2

（1 北京大学医学部卫生政策与技术评估中心 北京 100191；2 北京大学公共卫生学院卫生政策与管理学系 北京 100191）

生物药是指利用基因工程、抗体工程或细胞工程等技术生产的源自生物体内的物质，可用于疾病的诊断、治疗或预防[1]。因生物药具有良好的疗效前景，目前已成为全球制药行业的热点[2]。近年来，生物药在临床上被越来越多的用于肿瘤、代谢、免疫等领域的疾病诊疗，为患者带来新的治疗选择甚至是治愈的希望[3]。

由于生物药普遍较为高昂的价格，其经济性和可及性一直受到社会与政府的关注。生物类似药（Biosimiliar）是指在质量、安全和疗效等方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品[4]。生物类似药的上市和推广能够有效引入竞争，降低药品价格，提升患者用药的可及性。我国的生物类似药产业起步较晚，但进展迅速。2015年2月，国家药品监督管理局（NMPA）发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》[4]，为我国生物类似药的发展制定了明确规则。2019年2月，NMPA 批准了首个国产生物类似药。至2022年1月，已有15 个生物类似药产品在中国获批，其中阿达木单抗、贝伐珠单抗类似药的获批品种数已超过3 个。目前，中国是拥有生物类似药研究项目数量最多的国家，其市场规模有望呈现爆发式增长。

随着我国生物类似药的不断获批上市，药品带量集采工作也必将扩展到生物药领域。本文将对生物药集采的特点、难点和政策进展进行分析，力图为我国生物药带量集采的政策设计和实施提供参考建议。

1 生物药的特点

生物药是采用生物技术制备的治疗性生物制品，由体外细胞合成的、结构复杂且对理化因素敏感的、非均一结构的生物大分子混合物[5]。与化学药相比，生物药有如下特点：

其一，分子量大、结构复杂[1]。与小分子的化学药相比，生物药的分子大小是其百倍至千倍，例如生物抗体药的分子量可以高达15 万道尔顿（Da），而化学药分子量通常不到1000 道尔顿（Da）。更重要的是，生物药的分子结构往往远比化学药复杂，例如蛋白类生物药有一级结构(氨基酸序列)、二级结构(如α 螺旋、β 折叠等)和更复杂的三级结构，某些生物药的蛋白分子间三级结构互相耦合还会形成更高级的结构。这些都不是结构相对简单的化学药物可以比拟的。

其二，免疫原性问题。免疫原性是生物药品值得重视的安全性问题[6,7]，是指机体受药物刺激而形成特异性抗体或致敏淋巴细胞的过程。免疫原性可能会引起人体使用生物药时的输液反应和过敏反应，降低药物有效性和安全性，还可能与体内的内源性蛋白发生交叉反应，造成该种蛋白的缺陷综合征。生物药的免疫原性受到多种因素影响，产品相关因素、给药相关因素、患者相关因素等都可能引致免疫原性，难以防范，而化学药通常无此问题。

其三，生产工艺和流通存储的复杂性。由于生物药是通过活细胞或生物体制备生成的，其生产过程复杂，影响变量众多。培养环境参数如湿度、温度等的变化、生产菌种及细胞系的稳定性差异、分离和纯化条件、储存和包装环节的差别，都可能会对最终生物药产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生显著的影响[8]，而化学药的生产工艺、流通存储过程则相对简单。

由于上述特点，生物类似药和化学仿制药虽然都属于仿制性产品的范畴，但它们之间存在着显著的不同。化学仿制药与原研药或其他仿制药之间的一致性较强，在保证质量的前提下可以有良好的互相替代性；而原研生物药和生物类似药之间往往有较大的变异性，不同厂商的产品之间变异性较大，其互相替代性往往存在较大争议，这给生物药品的集采带来挑战。

2 生物药集采的难点

近年来，我国在保证药品质量可靠性的前提下，对临床用量大、采购金额高、竞争充分的化学药品组织了多轮带量集采，取得了显著成效。但对于分子量大、结构复杂的生物药，要开展带量集采工作，则可能会面临一些难点问题。

首先，生物药（包括生物类似药）之间的临床替代性并不明确。近年来我国药品集采顺利实施的关键是同组竞价药品互相之间具有可替代性。化学药通过一致性评价，将活性成分、剂型和治疗作用一致的药品（包括原研药和仿制药）放在同组竞价，中标者可替代未中标者在临床上进行使用。而生物药分子量大、结构多变、生产工艺繁复，原研药和各种生物类似药之间在疗效、安全、免疫原性等方面可能存在差异，互相替代使用可能会导致风险。事实上世界各国在制定生物药互换使用政策时均十分谨慎[9-12]。目前我国生物药（尤其是近些年上市的国产生物类似药）的临床使用经验和安全性数据仍相当有限[13]，卫生部门也尚未出台生物药品的临床替代指南，因此过于激进地推进生物药品间临床替代，可能会导致潜在的医疗风险和纠纷。

其次，生物药品的适应症难以自动外推。对于化学药，通常只要证明仿制药和参照制剂之间的一致性，便可自动获得相同的适应症。但对于生物药，生物类似药并不能自动外推。目前我国相关法律规定，生物类似药的每个适应症都需单独提交申请和相关证据，批准后方能获得该适应症。2021年2月，我国药监部门发布了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，明确提出“生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症”“适应症外推应根据产品的特点和目标适应症特点个案化考虑”，即明确规定了每个适应症都需单独提交申请和相关证据[14]。在这种情况下，生物药的集采必须关注不同产品的适应症差异，以防止中标产品出现超适应症用药问题。

最后，生物药的产能往往比较受限，短期内改变供应量的难度较大。为保证中标药品的供应稳定性，产能保障一直是药品带量集采中最重要的议题之一。通常在每次带量集采中，管理部门都会要求投标企业提交产能储备及原料药采购链的介绍，以评估企业中标后能否保障稳定供货的能力。而生物药的制备设施投入大，建设周期长且技术复杂，新建的生产线要达到稳定生产往往需要一定的测试调整期，并且生物药企业产能发生较大变化时也需要进行严格的报批手续[15,16]。基于以往经验，化学药带量集采开标后，企业需要花费数月时间进行准备，而生物药的生产工艺更为复杂，对生产线的要求更高，扩产和量产可能需要数年时间。这些因素将导致生物药厂商在集采中标后，调整和准备产能的时间较长，客观上加大了保障供应的难度。

3 我国生物药集采的进展

由于生物药开展带量集采的难度较大，因此医保部门在初期开展的多轮药品集采中并未涉及生物药品。但在“应采尽采”的政策原则指引下，生物药带量集采的政策考量一直在推进，管理部门也多次释放信号要探索开展相关工作。2020年10月，国家医保局对十三届全国人大三次会议第6450 号建议的答复（医保函〔2020〕83 号）中提到：“我局正在研究生物制品集中采购相关政策，生物类似药并非集中带量采购的禁区。”2021年8月，国家医保局对政协十三届全国委员会第四次会议第3013 号提案答复的函（医保函〔2021〕105 号）中提到：“下一步，我们将结合生物制剂的相似性、稳定性和可替代性等方面的特点，考虑临床用药需求，充分征求临床和药学专家以及相关企业意见，摸清企业产能，形成适合生物制剂特点的规则。”

2021年11月，针对胰岛素开展的第六批国家组织药品集采正式开标，这是我国首次将带量集采拓展到生物药领域[17]。之所以选择胰岛素，是因其生产工艺相对成熟，质量风险相对较小，临床适应症比较集中，且生产厂商较多而竞争充分。本次集采涵盖临床常用的二代人胰岛素和三代胰岛素产品，产生的拟中选胰岛素产品平均降价48%，预计每年可节约费用90 亿元[18]。

为规避上文所述生物药带量集采的困难因素，降低政策风险和落地成本，本次胰岛素带量集采的规则设计相比之前化学药集采规则有了明显的变化。其中最引人注目的变革，就是引入了“通用名+厂牌”的报量和分量机制[19]。在以往的化学药品带量采购中通常都采取按通用名报量的方式，即：不区分厂商品牌，医疗机构按照通用名申报预期用量，最终基于竞价结果来分配同一通用名产品的中标数量。而作为生物药品的胰岛素，由于其结构复杂差异性强，带量集采后大面积临床换药的难度较大，医生和患者的接受度也难以保证[20]。因此，在当前生物药一致性评价机制尚未成熟的情况下，需要更多尊重临床用药习惯和患者的品牌认同感。故本次胰岛素带量集采中使用“通用名+厂牌”报量和分量机制，医疗机构基于既有用药习惯对胰岛素厂牌进行报量，竞价后的中标量分配也是在医院厂牌报量的基础上进行，从而很大程度上延续了医疗机构用药现状和既有市场格局，实现竞争降价的同时也大幅减少了胰岛素品牌转换可能导致的用药风险，是较为稳妥的政策尝试。

总之，本次胰岛素专项集采试点打破了生物药集采禁区，探索了基于厂牌报量、尊重既有用药习惯、降低落地成本的政策设计，为未来其他生物药品的带量集采提供了重要的参考。

4 总结与讨论

自2018年开展“4+7”带量集采开始，我国的药品带量集采已经拓展到化学药、生物药、高值耗材、检测试剂等各个领域，其覆盖范围和规则设计在不断向纵深发展。

从带量集采的规则设计来看，化学药集采使用的是有明确分组标准的竞价模式，即以“药品一致性评价”作为标准，将通过一致性评价的同通用名药品（包括原研药和仿制药）置于同组竞价，以报价高低来选择中标产品，从而产生强烈的价格竞争效果。而生物药尚未建立适宜的一致性评价方法，因此稳妥的做法是先对市场上竞争较充分、同质化水平较高的品种开展集采。在胰岛素专项集采中，参与者都是经过市场和临床验证的成熟产品，在基于既有用药习惯的厂牌报量和分量机制下，中标企业得到其报量的全部或部分市场份额，未中选产品的报量则由医疗机构自主选择配给中选产品。相比而言，这种集采模式是对现有格局的引导和规范，安全性较强，更适用于复杂的生物药品集采工作。

因此，药品带量集采的政策设计，应该基于采购药品的特点进行合理的制订。基于本文的分析，为促进我国生物药带量集采的顺利推进，本文对生物药集采的政策设计有如下建议。其一，由于我国大多数生物类似药上市时间较短，临床上相互替代的可行性尚不明确，因此当前需要谨慎开展生物药带量集采工作。而当我国生物药在临床应用中积累了足够的使用经验和数据后，可以对采购数量较大、临床使用较成熟、多家企业生产供应、产能充足的生物药品种，在尊重用药习惯的前提下开展带量集采。其二，管理部门可尝试建立生物类似药一致性评价和互换性的技术指南，如果能够保证不同品牌同类生物药的临床替代性，则生物药集采工作将有望获得更有效地开展。最后，由于生物药存在产能调整较难的问题，一方面管理部门应对申报企业的资质进行明确规定，对厂商供应能力进行全面的考量，而中标厂商需要和管理部门签订严格的供应合同，以确保中标后的持续供应；另一方面，可采用多家中选方式，以提高总体供应能力，并对中标产品的订单响应能力和配送时间等指标进行严格监控。

总之，生物药是医药领域重要的发展方向。我国需要基于生物药的特点，关注临床替代风险性以及生产供应稳定性等方面的问题，设计科学的政策，合理开展生物药带量集采工作，以保障患者用药安全并促进医药产业的健康可持续发展。