评朱诺医疗CAR-T疗法专利侵权案及对我国的启示

■文/姜 烨 徐书旸

朱诺医疗诉凯特制药专利侵权案，被美国地方法院一审裁定侵权成立，后被美国联邦巡回上诉法院推翻了原审结果，认定侵权不成立，其原因是涉案专利于申请日提交的说明书未能满足“书面描述”要求。

CAR-T 疗法，全称为嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T 细胞免疫疗法。这是一种利用单链抗体可变片段(Single-chain Antibody Variable Fragment,ScFV)选择性地靶向肿瘤抗原从而治愈肿瘤性疾病的新型免疫疗法。自2017年美国食品药品监督管理局（FDA）批准诺华公司的CAR-T 疗法Kymriah®上市，CAR-T 疗法已在血液肿瘤治疗中取得了显著疗效。世界上首个临床成功案例艾米莉·怀特海德（Emily Whitehead）至今已无癌生存10年。面对未来巨大的商业利益，CAR-T 疗法专利权已成为各大药企激烈角逐的主战场。

典型案例介绍

2020年3月, 朱诺医疗（Juno Therapeutics）诉凯特制药（Kite Pharma）专利侵权案，被美国加利福尼亚州地方法院一审裁定侵权成立，凯特制药须向朱诺医疗支付共计11 亿美元侵权赔偿金。凯特制药不服，提起上诉。2021年8月26日，美国联邦巡回上诉法院推翻了原审结果，认定侵权不成立。朱诺医疗的诉由是凯特制药的上市产品Yescarta®侵犯了其靶向CD-19 的CAR-T 疗法专利（US7446190）。该专利只含有一个独立权利要求，其由3 个部分组成，包括：（1）一个CD3-ζ 细胞内结构域；（2）一个CD28 共刺激结构域；（3）一个特异性地与特定靶点相互作用的结合域。法院经审理认为，因为涉案专利于2003年5月28日申请日提交的说明书未能满足“书面描述”要求，所以专利无效。

初次接触美国专利法的人对书面描述要求极易感到困惑，这是因为我国专利法没有与之对应的条款。最接近的条款可能是我国专利法第33 条关于修改超范围的规定，该规定要求新的权利要求不得包含未得到原始提交的说明书支持的技术要素或者限定特征。然而，美国专利法第112 条对书面描述要求的规定是，发明人在说明书中描述的专利信息要能够充分证明其在申请日时拥有本发明。具体来说，说明书必须提供足够的描述发明的细节，以使得本领域技术人员可以合理得出结论——发明人在申请日时已完成并拥有本发明。只有满足书面描述要求的专利申请才能获得授权，这一规定与专利制度的公开性原则一致，即通过发明创造的公开来换取合法垄断权。

实际上，美国专利法的书面描述要求是一个事实问题，要根据发明专利的技术特点进行判断。在大多数成熟技术领域，技术发展较平稳、可预测性较高，书面描述的要求就相应降低了。但是，在新兴技术领域，尤其是前沿的生物医药领域，技术本身的预测性低甚至不可合理预测，技术研发的试错成本又较高，这就需要申请人提供更多的证据来证明其已完成并拥有发明的事实，而非“基本完成”或“基本拥有”的模糊状态，因此书面描述的要求就相应提高了。这也解释了为什么对于生物医药领域专利侵权的案件，美国法院的判决倾向于提高涉案专利满足书面描述要求的判定标准。

争议焦点分析

在本案中，争议的焦点主要在于涉案专利是否满足授予专利权的实质要件之一的书面描述要求。法院认为，涉案专利的独立权利要求“一个特异性地与特定靶点相互作用的结合域”，这是一个上位概念（属概念）。对涉及一个上位概念的权利要求来说，书面描述要求一般可以通过两种方式满足：一是通过举例若干下位概念来说明；二是通过界定上位概念的具体内涵来说明。至于举出下位概念的代表性实例的数目，则取决于下位概念之间是否存在必要共性。对于预测性低的技术领域，少量的下位概念的披露可能难以满足书面描述要求。

法院认为，本案所涉专利的权利要求范围非常广，“一个特异性地与特定靶点相互作用的结合域”覆盖了大量潜在的能够识别肿瘤靶点抗原的单链抗体ScFV 片段类型。但是，涉案专利在说明书中既没有提供足够数量的代表性实例来说明单链抗体，也没有充分披露相关的单链抗体ScFV 片段的结构共性。涉案专利在说明书中仅仅举出来2 个单链抗体ScFV 片段的具体实例，一个与B 细胞淋巴瘤细胞上的特定抗原结合，一个与前列腺肿瘤细胞上的特定抗原结合。在这些实例中，涉案专利的说明书也没有公开披露单链抗体ScFV 片段的氨基酸序列，这与已经公开披露的CD28 共刺激结构域的氨基酸序列形成鲜明对比。

申请人为什么没有在说明书中充分描述“一个特异性地与特定靶点相互作用的结合域”这一发明要素的细节？原因可能有很多。一种比较合理的推测是申请人故意将权利要求表述得比较模糊，希望可以覆盖尽可能多的情况，以起到专利保护的作用。另一种推测是当时CAR-T 疗法尚处于技术发展的初期阶段，又是一种高度个性化的治疗方法，发明人在提交专利申请时很可能并不完全清楚哪些单链抗体ScFV 片段可以发挥识别肿瘤靶点抗原的作用。CAR-T 疗法可以有效治疗血液肿瘤和实体瘤，也是在近几年的临床应用中才得到证实的。但是，无论是哪种原因都佐证了申请人没有满足书面描述要求这一事实。

启示与展望

从该案可知，书面描述的本质要求在于考察说明书在申请日时是否向本领域技术人员充分、清楚地传达了申请人已完成并拥有其所要求保护的发明这一信息。简单来说，申请人提交的专利申请文件必须证明发明在申请日已经完成了。这与美国原来的先发明制度有关，专利申请人必须证明要求保护的东西已经发明创造出来了。美国曾是世界上唯一坚持实行先发明制度（First to Invent）的国家，自2013年《美国发明法案》出台后，才与世界接轨将先发明制度修改为先申请制度（First to File），但是仍保留了浓重的历史痕迹，即强调对真正发明人的权利保护。一个明显的趋势是，对权利要求超出发明范围的专利申请，近几年美国法院愈发倾向于援引“书面描述”和“能够实现”这两个要求来审查专利有效性，以保护先发明人的利益。

这个案例对我们的启示是，与CAR-T 疗法相关的单链抗体类专利，或者其他包含抗原结合蛋白或者共刺激结构域的专利，在今后的专利审查和专利诉讼中可能都面临比较高的书面描述要求的门槛。CAR-T 细胞免疫疗法是生物医药产业的新兴技术，全球目前在该领域的专利申请主要集中在美国和中国，我们正处于一个可以实现弯道超车的历史性机遇期。准备全球专利布局的中国企业应注意在CAR-T 疗法专利申请的说明书中尽可能充分披露付诸实施的证据，如肿瘤靶点的详细信息或者构成蛋白质或化合物的序列。同时，鉴于通用型CAR-T 疗法和高水平的工业制备正逐渐成为CAR-T 未来发展的技术热点，中国企业应尽快实现CAR-T 专利布局，从早期的靶点探索向上下游制备技术转变。