醒脑静注射液治疗缺血性中风适应症状群的真实世界研究*

付高爽，马雪颜，樊欢欢，姚钰宁，郝同，托托，孔令博，曹克刚

（1.北京中医药大学东直门医院脑病科，北京 100007；2.北京中医药大学中医学院，北京 100029；3.北京中医药大学中医脑病研究院，北京 100007）

中风病是神经系统疾病中的第一大疾病，具有高发病率、高病死率、高致残率、高复发率的特点，给患者家庭和社会造成重大负担[1]。缺血性中风是中风病最常见的类型，在中国占中风病的69.6%～70.8%[2]，对健康寿命损失年的贡献居于首位[3]。醒脑静注射液（以下简称醒脑静）是治疗缺血性中风常用的中药注射剂，在中医院、西医院及院前急救中广泛应用。虽然临床研究表明其有较好的疗效[4-7]，但在实际工作中许多医师缺乏中医知识，难免存在“辨病不辨证”的情况，这有悖于建立在中医理论体系下的中成药使用原则，容易发生不合理用药现象。

如何缩减辨证环节，帮助临床医师快速筛选适应人群，明确中成药的适应症状群是一种解决途径。中成药临床适应症状群是以中医病机为内涵，症状、体征及现代医学指征为表现，指导中成药的合理使用的一种概念，是指在某疾病的某阶段出现的2个或2个以上的一组症状、体征、理化检查组合，它们相关且同时发生共同影响药物疗效，既包括适用情况，也包括不适用情况[8]。本研究以实际临床数据为研究资料，探讨醒脑静治疗缺血性中风的适应症状群，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究资料 2015年1月—2017年12月因缺血性中风在东直门医院住院并使用醒脑静治疗的患者住院记录，由技术人员从信息系统后台导出电子记录。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 1）中医诊断为“中风病”，西医诊断为“脑梗死”“脑梗死急性期”“急性脑血管病”；2）处于中风病急性期；3）使用醒脑静治疗。

1.2.2 排除标准 1）西医诊断为“急性脑血管病”，阅览住院记录后，判断属“脑出血”或“蛛网膜下腔出血”；2）主要临床信息记录不全，联系上下文仍无法补充；3）因1次病程连续多次入院，保留第1次住院记录，后面的记录予以排除。

1.3 疗效评价 对治疗前后患者的神志、言语、肌力、感觉、平衡功能进行综合评定，以观察神经功能整体改善情况。据此将疗效分为4个等级：“治愈（功能缺损消失，无明显不适）”“好转（功能缺损减轻）”“未愈（功能缺损无变化或加重）”“死亡”。

1.4 信息采集

1.4.1 基本资料 人口学资料（性别、年龄、婚况、民族）；生命体征（体温、脉搏、呼吸、血压）；发病情况（时间、诱因）；既往病史（脑出血、高血压、冠心病、心律失常、2型糖尿病、慢阻肺、支气管哮喘、肾功能不全）。

1.4.2 四诊信息 前期采用德尔菲法征求专家意见，初步筛选出71条四诊信息，包括适应症状40条、不适应症状31条。

1.4.3 疗效分组 依据疗效评价标准，将“治愈”和“好转”判定为有效组，“未愈”和“死亡”判定为无效组。

1.4.4 信息采集与评价 时点“基本资料”从入院记录和首次病程中采集；“四诊信息”从使用醒脑静当日病程中采集；疗效评价以出院当日情况对比使用醒脑静当日情况作出；采集时点相应病程中缺失的信息，推至前或后1～2日的病程中采集。

1.5 数据录入 采用EpiData3.1软件建立数据库，由双人平行录入，对照电子住院记录直接录入数据库。

1.6 质量控制 1）人工逐份阅读住院记录，详细提取数据；2）对照电子记录直接录入数据库，防止二次录入错误；3）数据库录入完毕，由专人进行一致性检验，对照住院记录核实和修改，直到两个数据库完全一致。

1.7 统计分析 使用SPSS20.0软件、R语言进行统计分析及可视化。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用非参数检验进行比较；计数资料以频数表示，采用χ2检验进行比较；疗效分组与条目间相关性采用二元Logistic回归分析，P＜0.05表示差异有统计学意义，绘制列线图将模型可视化。

2 结果

2.1 基本资料 本研究共纳入556例病例，其中治愈83例（14.9%），好转322例（58.1%），未愈141例（25.2%），死亡10例（1.8%），经计算有效组405例（73%），无效组151例（27%）。对人口学资料、生命体征、发病情况、既往病史进行分析，组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1、表2。

表1 两组基本资料比较（±s）

表1 两组基本资料比较（±s）

注：1 mm Hg=0.133 kPa。

名称数据例数556年龄（岁） 体温（℃） 脉搏（次/分） 呼吸（次/分） 收缩压（mm Hg） 舒张压（mm Hg）65.45±12.54 36.29±0.55 78.42±46.61 18.94±5.17 146.32±21.46 83.22±31.85

表2 两组基本资料比较

2.2 四诊信息分析 四诊信息涉及症状、体征、舌脉、理化检查等方面内容，对条目进行频数统计，见表3、表4。适应症状方面，“半身不遂”“腻苔”“弦脉”“影像学提示新发脑梗死”出现频率较高，均超过了50%。有36例影像学未见新发病灶，但临床表现仍支持急性脑梗死的诊断。“幻觉”“呼吸急促”“洪脉”频率为0，降钙素原非常规检查，相关数据缺失，未能纳入分析。不适应症状方面，“白苔”频率最高，占44.6%，“影像学提示伴有颅内活动性出血”频率为0。

表3 适应症状条目统计（例数=556）

表4 不适应症状条目统计

2.3 醒脑静治疗缺血性中风适应症状群筛选 将四诊信息条目在有效组与无效组间进行χ2检验，为防止重要信息被删除，以P＜0.1为筛选条件。筛选出17个对疗效有影响的指标：言语謇涩或不语、反应迟钝、困倦思睡、口苦、红舌、黄苔、腻苔、滑脉、反复脑卒中、痴呆、C-反应蛋白升高、神疲、乏力、面色萎黄、少苔、弱脉、细脉，见表5。将这17个变量纳入二元Logistic回归分析，采用向前逐步回归法剔除变量，筛选出5个对疗效有影响的指标：红舌、滑脉、神疲、面色萎黄、少苔，见表6。红舌、滑脉的回归系数为正值，代表其对疗效起正向影响，即当具备红舌、滑脉特点时，使用醒脑静有效的可能性大；神疲、面色萎黄、少苔的回归系数为负值，代表其对疗效起负向影响，即当具备神疲、面色萎黄、少苔特点时，使用醒脑静无效的可能性大。

表5 有效组与无效组间差异有统计学意义的条目

表6 适应症状群条目筛选结果

2.4 适应症状群结果可视化 利用R语言rms包将以上结果可视化为列线图，见图1。图中各条目线段长度代表其对结局贡献率的大小，取值为“0=否”或“1=是”分别对应“Points”线段的分值，各单项分相加后对应“Total Points”线段的总分，总分与“efficacy”对应，代表治疗有效的概率。比如，当红舌=是，得分为 56；滑脉=是，得分为 61；神疲=否，得分为72；面色萎黄=否，得分为65；少苔=否，得分为100。总分为354，对应使用醒脑静有效的概率＞0.85，推荐使用醒脑静。

图1 醒脑静治疗缺血性中风疗效概率列线图

3 讨论

醒脑静组方源于凉开之剂安宫牛黄丸，由麝香、栀子、郁金、冰片组成，具有“清热解毒，凉血活血，开窍醒脑”的作用。目前关于醒脑静的适应证候研究较少，曾有研究探讨醒脑静对于不同证型急性缺血性中风的疗效差异，结果显示痰热腑实证和风痰瘀阻证疗效较好，而风火上扰证、气虚血瘀证和阴虚风动证则疗效不佳[9]。但许多用药医师不具备中医辨证能力，难以分别患者是否适合用药，导致了中成药滥用的普遍现象。本研究立足于中医病机内涵，探讨醒脑静治疗缺血性中风的适应症状群，将不易描述的证候以具体的症状组合表达出来，可以帮助临床医师筛选适应人群，也为其他中成药的评价提供参考思路。

“症状群”一词最早在1994年由加州大学旧金山分校的系统管理护理中心学院的症状管理小组提出[10]。Dodd等[11]以此为基础将“症状群”定义为：当3个或3个以上同时出现的症状相互关联时，它们被称为症状群，集群内的症状不需要具有相同的病因。而Kim等[12]将症状群定义为两个或两个以上并发症状的稳定组合，这些症状彼此相关且独立于其他症状或症状群集之外，可以有也可以没有共同的发病机制。经过20多年的发展，关于症状群中包含的症状个数、症状共存的时间、症状之间的潜在关系或机制仍没有定论。而且大部分症状群的研究仍停留在症状集群的发现以及对患者功能状态和生存质量影响方面，对于疾病诊断、干预与治疗尚缺乏指导性建议。中医诊病治病讲求“病-症-证-方”关系对应，这里面的“症”即症状和体征的总称，是人体疾病过程中表现出的各种现象，包括患者异常的主观感觉、行为表现和医生检查发现的异常征象[13]，在当今医疗体系下，还应包括临床理化检查指标。“症”是对病机和证候具象化的表现，是中医诊疗的主要依据，这与现代医学“症状群”的概念有着异曲同工之处。但是中医针对特定症状群还能出具对应的处方以治疗疾病，这比现代“症状群”更先进了一步。

中成药本质上是中医理论指导下中药材的配伍组合，其使用也不应背离中医理论。面对中成药滥用现象，有人提出通过“抓住症”来实现合理用药，找到最能提示根本证型的症状，进而针对性地用药[14]。本团队提出中成药临床适应症状群的概念，与此观点有相似之处，希望寻找到与疗效相关的症状组合，明确中成药适用与不适用的情况，促进合理用药[8，15-16]。在团队前期工作中，曾以前瞻性设计研究了脑安滴丸治疗偏头痛的适应症状群，发现偏头痛伴纳差的患者有效性高，伴内向性格、劳累后加重、中午头痛发作、少腹胀满窜痛的患者有效性低[8]。本研究借鉴经验，以真实世界医疗数据为对象开展回顾性研究，通过规范的数据收集、数据筛选、统计分析，将真实世界数据转化为真实世界证据，达到了研究的目的，也证明了电子病历是值得用于中成药适应症状群研究的宝贵资料。

利用真实世界医疗数据开展研究属于真实世界研究的范畴，在当前医疗行业中，电子信息系统已经十分普及，各医疗机构积累了大量患者的人口学、疾病、治疗等资料。这些都是对于患者情况的准确记录，包含着庞大的有价值的信息，但搜集、整理、利用这些信息的过程有如从沙里淘金，需要合理的研究设计。真实世界研究代表一种新的研究方向，而非新的研究类型，没有既定的研究模式和方法，研究者需要根据自己的研究目的加以探索，进行方案设计，才能挖掘出有价值的证据。