辐射防护剂临床应用的研究进展

喻滟翔，田红旗

北京协和医学院中国医学科学院放射医学研究所 天津市放射医学与分子核医学重点实验室，天津300192

辐射防护剂是用于预防、减轻电离辐射损伤或有治疗作用的药物。机体受到电离辐射可导致分子、细胞和组织损伤，而辐射防护剂可通过有效清除辐射产物游离自由基、补给氢原子、诱导缺氧等途径，预防或治疗电离辐射损伤。近年来随着核技术发展，辐射暴露事件时有发生，由于人们缺乏相应的辐射防护知识，辐射损伤的发生风险不断上升。同时，随着人们对医疗服务质量要求的提高，因罹患肿瘤而接受放疗患者不断增多，越来越多患者期望减少或缓解放疗副作用。本文结合文献就辐射防护剂临床应用的研究进展作一综述。

1 辐射防护剂分类

辐射防护剂主要通过清除自由基、增强DNA修复、将细胞周期阻滞于S期、增强抗氧化作用、刺激造血干细胞成熟和分化、与放射性核素螯合等途径发挥作用[1]。根据使用时间不同，可将辐射防护剂分为三类：辐射保护剂，通常于辐照暴露前使用，如氨磷汀、帕利夫明；辐射缓和剂，通常于短暂辐照暴露后出现急性放射损伤综合征(ARS)或其他症状发生前使用，如非格司亭、沙格司亭；辐射治疗剂，通常于辐照暴露后出现症状时使用，如髓系祖细胞[2]。目前，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准了9种辐射防护剂上市，分别为氨磷汀、帕利夫明、非格司亭、聚乙二醇非格司亭、沙格司亭、普鲁士蓝胶囊、碘化钾、Ca-DTPA、Zn-DTPA。另外一些辐射防护剂，如艾曲泊帕、HemaMaxTM、药理剂量抗坏血酸、恩托莫德、金雀异黄素、Ex-RAD®、5-雄烯二醇(5-AED)、丙酸倍氯米松和髓系祖细胞正处于临床试验阶段。

2 辐射防护剂临床应用

2.1 已上市的辐射防护剂

2.1.1 氨磷汀 氨磷汀是一种氨基硫醇类化合物，末端是硫代磷酸基团。氨磷汀自身无法进入细胞，一般是通过正常组织或微血管中的碱性磷酸酶去磷酸化后，产生活性代谢物质WR-1065进入细胞，从而清除细胞内的自由基。目前，氨磷汀已被美国FDA批准用于预防头颈部肿瘤放疗导致的口干症，多种肿瘤化疗引起的肾毒性、耳毒性和神经病变，以及预防唾液腺辐射损伤[3]。一项Ⅲ期临床试验发现，在辐照前15～30 min给予氨磷汀，患者2级以上急性或慢性口干症的发生率明显降低，但黏膜炎症状并未减轻[4]。提示氨磷汀对放疗引起的口腔黏膜炎预防效果一般。此外，氨磷汀有中等毒性，大量服用会引起低血压、恶心、呕吐、乏力等。因此，未被批准用于高危人员或一般民众的辐射防护[5]。

Original BioMedicals公司设计了一种新型聚乙二醇胶束封装氨磷汀(CCM-Ami)，以亚铁连接聚乙二醇-b-聚谷氨酸和氨磷汀，进入人体后经过体内转铁蛋白和其他相关蛋白的作用，氨磷汀被释放入血，这样封装能够延长氨磷汀的半衰期。CCM-Ami的药代动力学研究发现，接受CCM-Ami治疗的辐照暴露小鼠血浆WR-1065水平明显高于接受未封装氨磷汀治疗的辐照暴露小鼠[6]。目前，CCM-Ami已进入Ⅰ期临床试验。

2.1.2 帕利夫明 帕利夫明是一种重组人角质细胞生长因子，属于成纤维细胞生长因子家族。帕利夫明通过旁分泌作用于上皮组织，能够刺激口腔黏膜细胞增殖，防止黏膜损伤，预防因放疗或化疗造成的口腔黏膜炎。但帕利夫明能够引起皮疹、发热、味觉改变等副作用，并且可能具有致癌作用[7]。目前，美国FDA已批准帕利夫明用于改善大剂量放化疗引起的口腔黏膜炎或唾液腺功能减退，但能否作为核事故后的辐射缓解药物还需进一步研究。

2.1.3 非格司亭、聚乙二醇非格司亭 非格司亭商品名为Neupogen®，是一种粒细胞集落刺激因子，可持久提升白细胞数量。Neupogen®已被美国FDA批准用于治疗辐射事故引起的骨髓型急性放射损伤综合征(H-ARS)或肠型急性放射损伤综合征(GI-ARS)患者中性粒细胞减少症。MACVITTIE等[8]研究报道，非格司亭能够提高辐照后仅5%骨髓功能保留的恒河猴的生存率，但对GI-ARS的恒河猴过早使用非格司亭会导致其死亡率升高。无论暴露于何种辐照源，在使用Neupogen®后，受辐照动物的存活率明显升高，中性粒细胞恢复明显加快[2]。目前，Neupogen®已用于数个辐射事故受害者的治疗，临床获益明显[9]。

聚乙二醇非格司亭商品名为Neulasta®，是聚乙二醇化的非格司亭，其作用机制与非格司亭类似，但其半衰期更长。Neulasta®亦被美国FDA批准用于治疗ARS。H-ARS的小型猪给予Neulasta®后死亡率降低，中性粒细胞减少症持续时间缩短且严重程度降低，明显出血事件的发生率亦降低[10]。Neulasta®亦曾用于数个辐射事故受害者的治疗，并且取得了积极效果[9，11]。对于辐照引起的皮肤损伤，Neupogen®比Neulasta®更有效。

另外，Neupogen®和Neulasta®都可能会引起迟发性急性呼吸窘迫综合征，用药时需监测患者生命体征[12]。

2.1.4 沙格司亭 沙格司亭商品名为Leukine®，是一种在酵母中表达的重组人粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子。Leukine®可通过促进多种髓系细胞的增殖、分化和成熟，治疗因辐照引起的骨髓抑制。2018年，沙格司亭被美国FDA批准用于治疗H-ARS。有研究报道，全身均匀辐照24 h后给予沙格司亭治疗，恒河猴的生存率明显提升，中性粒细胞、白细胞、淋巴细胞最低数量明显升高且回升时间明显提前[13]。

2.1.5 放射性核素消除剂 放射性核素消除剂是指能与放射性核素螯合或特异性结合，从而阻止放射性核素被人体吸收的药物。放射性核素消除剂对治疗放射性内污染伤员至关重要。目前，美国FDA已批准普鲁士蓝胶囊、碘化钾、Ca-DTPA和Zn-DTPA用于处理放射性内污染。

普鲁士蓝胶囊能够特异性吸收放射性铯或铊，口服后可与铯或铊结合并增强其排泄，但其具体机制尚不清楚，可能与化学离子交换、物理吸附和离子捕获等有关[14]。放射性事故发生后，铯-137极易通过空气、食物、水进入人体内，造成内污染[15]。动物试验发现，普鲁士蓝胶囊能够使铯-137从粪便途径清除量提高5倍，从而降低主要器官的铯潴留量[16]。普鲁士蓝胶囊应在放射性铯或铊暴露后尽快服用，但可引起胃部不适、便秘等副作用。

碘化钾能够特异性阻止甲状腺吸收放射性碘。放射性碘-131被人体摄入后，主要聚集于甲状腺，释放β射线损伤甲状腺细胞，从而影响甲状腺功能[14]。碘化钾主要通过3种机制发挥保护作用：①抑制甲状腺激素合成；②减少甲状腺激素释放量和甲状腺周围血管数量；③减少甲状腺中碘化物的有机结合[17]。有研究报道，在切尔诺贝利事故中，儿童服用碘化钾后，碘-131的吸收量降低了45%[18]。碘化钾的主要副作用是腹泻、恶心、呕吐和腹痛。

Ca-DTPA和Zn-DTPA可以清除体内的钚、镅或锔，通常静脉给药。但Ca-DTPA和Zn-DTPA不能同时给药，内污染24 h内Ca-DTPA更有效，内污染24 h后两者同样有效。对于吸入造成的内污染可以雾化给予Ca-DTPA或Zn-DTPA，但可能会增加呼吸困难的发生风险。Ca-DTPA和Zn-DTPA的主要副作用是机体会丢失一些必需金属元素，并且Ca-DTPA所致的丢失量更多。

2.2 正在进行临床试验的辐射防护剂

2.2.1 艾曲泊帕 艾曲泊帕是小分子量肽样血小板生成素受体激动剂，能够结合并磷酸化血小板生成素受体，然后通过JAK-STAT通路或RAS-MAPK通路，促进巨核细胞复制和血小板生成。有研究报道，艾曲泊帕对放疗诱发的血小板减少症有效，并且耐受性较好[19]。但艾曲泊帕可引起头痛、口干、腹痛和恶心等副作用[19]。

2.2.2 HemaMaxTMHemaMaxTM是一种重组人IL-12。IL-12可通过释放EPO、提升IFN-γ水平等促进受辐照动物的造血功能、免疫功能以及胃肠功能恢复[20]。全身辐照24 h给予HemaMaxTM，小鼠存活率可从0升至60%[21]。目前，HemaMaxTM已完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验，但结果尚未公开。

2.2.3 药理剂量抗坏血酸 药理剂量抗坏血酸是指通过静脉输注方式使血浆维生素C水平大于20 mmol/L[22]。药理剂量抗坏血酸能够将细胞阻滞于S期，而S期细胞的辐射抗性较强[23-24]。但只有静脉给药才能显示保护作用，可能是因为静脉给药能够绕过肠道转运蛋白，从而达到更高的血浆药物浓度[25]。目前，药理剂量抗坏血酸已进入Ⅱa期临床试验，并显示出较好的安全性和耐受性[23，26]。

2.2.4 恩托莫德 恩托莫德是一种源自沙门菌鞭毛蛋白的Toll样受体5激动剂，可预防辐照对哺乳动物造血系统和消化系统的损伤，还能刺激造血系统和消化系统再生。恩托莫德主要通过抑制p53和激活NF-κB避免细胞凋亡，从而提高细胞和组织的辐射抗性。接受恩托莫德治疗后，受辐照动物的造血组织和免疫系统恢复更快，血小板减少症、中性粒细胞减少症的严重程度降低且持续时间缩短[27-28]。目前，恩托莫德已完成Ⅰ期临床试验，正在进行Ⅰ期扩大研究，但尚未公布相关研究结果[5，12]。美国FDA已授予恩托莫德快速通道资格和孤儿药状态。

2.2.5 金雀异黄素 金雀异黄素是一种来自大豆的异黄酮，其作用机制尚不明确。有研究推测，金雀异黄素可能通过GPER1发挥部分功能，也可能通过增加细胞周期检查点和DNA修复酶表达来控制造血祖细胞数量而发挥作用[29]。由于金雀异黄素几乎不溶于赋形剂，其口服生物利用度极差。美国Humanetics公司研发了一种金雀异黄素纳米颗粒，并将其命名为BIO 300。在辐照前24 h肌肉注射BIO 300，能够使受辐照小鼠骨髓细胞数量明显增加[30]。有研究报道，金雀异黄素还能缓解小鼠因辐照诱发的勃起功能障碍[31]。目前，BIO 300已被美国FDA授予孤儿药资格，正在进行Ⅰ期临床试验。

2.2.6 Ex-RAD®Ex-RAD®是一种非甾体有机硫化合物，可通过细胞内信号传导、损伤传感和DNA损伤修复等途径进行辐射防护。有研究报道，Ex-RAD®不仅能提高辐照小鼠的存活率，还能减轻辐射引起的造血损伤和肠道损伤[32]。目前，Ex-RAD®正在进行Ⅰ期临床试验，尚未见结果公布。

2.2.7 5-AED 5-AED的乳白色无菌悬浮液制品被命名为NEUMUNE。NEUMUNE能够刺激骨髓前体细胞形成，增加造血细胞数量，促进机体恢复，还能调节细胞因子表达，解除辐照诱发的免疫抑制状态[33]。有研究报道，5-AED能够提升受γ射线辐照小鼠的骨髓细胞活性，并提升小鼠的存活率[34]。NEUMUNE的临床耐受性较好[33]。

2.2.8 丙酸倍氯米松 丙酸倍氯米松是一种强效糖皮质激素，具有抗炎和免疫调节作用。一项关于前列腺癌放疗后的临床随机对照试验发现，接受丙酸倍氯米松灌肠患者直肠出血和放疗引起的黏膜改变风险降低。美国SOLIGENIX公司将丙酸倍氯米松设计成口服肠道涂层药丸并命名为SGX201。SGX201能够溶于肠道，覆盖下消化道，直接提供抗炎作用，用于治疗急慢性放射性肠炎。Ⅰ期临床试验表明，SGX201的安全性和耐受性较好，但存在腹泻、恶心、呕吐等副作用，现已进入Ⅱ期临床试验阶段。目前，SGX201已被美国FDA授予快速通道资格。

2.2.9 髓系祖细胞 髓系祖细胞是指红细胞、血小板、粒细胞、单核—巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞和破骨细胞的前体细胞。有研究报道，髓系祖细胞能够提高受辐照小鼠的生存率，即使受致死剂量辐照，使用髓系祖细胞依然能够提高小鼠的存活率[35]。美国Cellerant Therapeutics公司正在研发人类髓系祖细胞的组合物作为治疗ARS的药物，目前正在进行Ⅰ期临床试验[5]。

总之，随着核技术发展和人们对医疗服务质量要求提高，辐射防护剂越来越受到关注。目前认为，最理想的辐射防护剂应具备以下条件：①对辐照引起的组织器官损伤有预防或修复作用；②辐照暴露前或暴露后给药均有保护作用；③起效快，有效半衰期长；④可口服给药；⑤储存和运输方便；⑥耐辐射或高温环境；⑦成本低廉。但目前已获批准上市或正在临床试验阶段的辐射防护剂大部分需要注射给药，只有正在临床试验阶段的金雀异黄素、Ex-RAD®和SGX201能够口服给药，理想的辐射防护剂仍然较少，尚需进一步研究。