家族性腺瘤性息肉病的结直肠外表现研究进展

汪昭明，袁捷，赵子夜，于恩达

海军军医大学第一附属医院肛肠外科 遗传性结直肠癌筛查防治中心，上海 200433

家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种高外显率的遗传性结直肠癌综合征，为常染色体显性遗传，由位于5 号染色体q22 的APC 基因杂合胚系突变引起，其主要表现是结直肠内布满成千上万的腺瘤性息肉，如果不及早发现并干预，四分之三的患者在30岁时会发展为结直肠癌，几乎所有患者会在40～50岁时发生癌变，平均死亡年龄为42岁［1-2］。APC是一种抑癌基因，通过控制β-连环蛋白的浓度和转录活性，对经典的Wnt/β-连环蛋白信号通路起关键的负调节作用。大多数FAP 患者有家族史，但约25%的先证者无家族史，这部分患者的致病基因可能为从头突变［3］。若无消化道相关症状出现，大部分无家族史的FAP 患者不会在年轻时进行结肠镜检查，从而无法及时诊断。但FAP 患者有时会表现出一些结直肠外症状，包括骨瘤、皮肤病损、牙齿异常、先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）、硬纤维瘤、甲状腺癌、肝胆胰及上消化道恶性肿瘤等［4］。因此，即使未进行内镜检查，临床医生也可以根据某些肠外表现建议患者行基因检测，从而明确FAP 诊断。目前，国内外专家提出FAP 更准确的定义应为以结直肠腺瘤为主要表现的全身性综合征，这一定义强调了肠外表现是FAP 不可忽视的诊断线索，也是治疗FAP的过程中必须重视的潜在风险。本文对FAP的结直肠外表现进行总结，为提高临床对FAP 结直肠外表现的认识提供依据。

1 结直肠外的消化系统病变

1.1 上消化道病变 十二指肠腺瘤性息肉是FAP患者常见的上消化道病变，发生率为30%～70%，好发于十二指肠降部、水平部，倾向于在乳头周围聚集发生。如果诊治措施不到位，十二指肠腺癌的终生累积风险预计可达4%［3］。FAP 患者并发十二指肠癌的风险是正常人群的100～330倍，而APC 基因外显子15 的突变，特别是密码子1400 远端突变，会导致严重的十二指肠表型［5］。十二指肠腺瘤的治疗通常为内镜下切除，病变分期较晚、无法接受腔内治疗的患者则只能接受手术治疗。BÜLOW 等［6］对304例FAP 患者进行随访（中位随访时间为14年），其中86%的患者至少接受了一次内镜检查；7%的患者发生十二指肠癌，平均年龄56 岁；患者十二指肠腺瘤的终生累积风险为88%，75 岁时的累积癌症发生率为18%；12%的患者Spigelman 分期改善，34%的患者Spigelman 分期保持不变，44%的患者Spigelman分期恶化；中位总生存时间为6.4年，其中无症状筛查发现癌症的患者总生存时间为8.0 年，出现症状后确诊癌症的患者总生存时间仅为0.8 年。由此可见，FAP患者的十二指肠癌发生风险相当高，定期监测和早期干预可显著改善预后。

胃底腺息肉通常位于胃底或胃体，由正常胃小凹上皮下囊性扩张的胃底腺组成，易与潴留性囊肿或错构瘤混淆。FAP 患者胃底腺息肉的发生率为53%～84%，正常人群内镜检查发现率仅为5.9%［1］。一些症状严重的FAP 患者可以发生密集息肉，其胃黏膜外观不规则、凌乱。正常人群胃底腺息肉发病率仅为5.9%，而且几乎没有癌变风险，而FAP 患者的胃底腺息肉可能含有上皮不典型增生成分，有可能增加胃底腺息肉的癌变风险，这一观点目前仍有争议［7］。散发性胃底腺息肉和FAP 相关胃底腺息肉的基因突变基础在分子水平上存在差异，引起散发性胃底腺息肉的基因突变通常位于β-连环蛋白基因第3外显子，且为体细胞突变，而FAP 相关胃底腺息肉中常见的基因突变是在APC 胚系突变基础之上的第二个体细胞APC 突变［2］。美国胃肠病学院（ACG）指南推荐，FAP 患者应在25～30 岁开始进行十二指肠筛查，并持续终生，筛查频率由Spigelman评分衡量的十二指肠息肉病的严重程度决定，一般检查间隔为0.5年～4.0年［8］。

1.2 肝胆胰肿瘤 肝母细胞瘤是一种典型的单发、边界清晰的肿块，FAP 患者发生肝母细胞瘤的机制与APC基因5′端突变有一定相关性［8］。肝母细胞瘤是最常见的小儿肝脏恶性肿瘤之一，可能起源于在胚胎发生过程中经历恶性转化的肝祖细胞。肝母细胞瘤可能是FAP 患儿的首发表现，也可能是新生儿甚至可能是整个FAP 家系中的第一个表现。TROBAUGH-LOTRARIO 等［9］对1970 年—2017 年报道的所有FAP 合并肝母细胞瘤病例进行分析，最终筛选出了109 例患者，其中35 例肝母细胞瘤的诊断早于FAP的诊断。目前指南尚无有效且普遍接受的监测建议，但ACG 指南提到，肝母细胞瘤家族史可能是6 个月至6 岁儿童进行血清甲胎蛋白与肝脏超声检查的指征［8］。

FAP 患者的胆囊、胆管和胰腺的腺瘤性改变和癌变均有报道，但目前指南无明确监测建议。胆管腺瘤可引起胆管梗阻，YAN 等［10］报道了1 例胆总管多发腺瘤病例，患者为40 岁女性，曾因急性胆管炎在当地医院接受了腹腔镜胆囊切除术、胆总管探查术和肿块切除术以及T 管引流术；胆总管远端可见多发性息肉样病变，病理结果为腺瘤伴轻度至中度不典型增生；而后反复发热，最终发现壶腹肿块并接受了胰十二指肠切除术。FAP相关胰腺恶性肿瘤很少见，其遗传相关性存在争议。虽然FAP 患者并发胰腺癌的绝对终生风险较低（约为2%），但据估计其发生风险是普通人群的4倍以上。因大多数胰腺癌与其他基因突变相关，如KRAS 和P53，目前很难证明FAP患者并发胰腺癌是否与APC基因突变有关。

2 CHRPE

在FAP患者中CHRPE 发病率高达90%，可在出生时就已经发生，而在普通人群中的发病率仅为1.2%～4.4%［12］。CHRPE是一种发生于单侧或双侧视网膜内深色色素沉着病变，多数呈椭圆形或圆形，大小与视盘相似，通过简单、低成本的眼底镜检查就可以发现。视网膜色素上皮的细胞分化和黑色素生成可通过APC基因的作用实现，CHRPE 的组织学特征为视网膜色素上皮细胞体积是正常细胞的两倍，细胞内充满黑色素颗粒，细胞核失去基本极性。FAP 患者中CHRPE 的极高发生率使其成为筛查FAP 的一个潜在途径，FAP 患者发生CHRPE 通常为双侧、多发的，特异性可达95%～100%［2］。

2020 年发表的一项荟萃分析指出，FAP 患者合并CHRPE 的比例为80%，但未确诊为FAP的息肉病高 危 患 者 合 并CHRPE 的 比 例 仅 为31.12%［11］。CHRPE 不能替代结肠镜而单独作为FAP 家族史阳性患者的诊断依据，但因其简单无创、并发率高，非常适合FAP 先证者的家系成员在接受基因检测和结肠镜检查之前进行筛查。ACG 指南也建议，发生CHRPE 的患者建议进行腺瘤性息肉病的进一步检查［8］。因此，对于FAP 的诊断应提倡眼底检查、结肠镜检查和基因检测相结合的方式。

3 甲状腺癌

FAP患者终生并发甲状腺癌的风险约为2%，多为女性［8］。与散发性甲状腺癌类似，FAP 相关的甲状腺癌为非侵袭性，主要治疗方式包括手术、碘-131治疗等，预后通常较好。一项荟萃分析显示，在FAP伴发甲状腺癌的患者中，34%的患者甲状腺癌诊断先于FAP 诊断，FAP 和甲状腺癌的平均诊断年龄分别为29、31 岁；95%的患者为女性，最常见的病理类型为乳头状癌（83.3%），79.2%的APC 基因突变位于5′端［13］。与常见的乳头状癌不同，在FAP 相关甲状腺癌患者中，70%～90%表现为筛状—桑椹亚型甲状腺乳头状癌（CMV-PTC），其组织学特征为独特的筛状、滤泡状、乳头状、小梁状、实性和上皮桑椹型［14］。CMV-PTC 不仅与APC 胚系突变有关，还可能继发于APC 基因和调控β-连环蛋白成分基因的体细胞突变，β-连环蛋白的积累是家族性和散发性CMV-PTC的标志性特征。CMV-PTC极为罕见，仅占一般甲状腺癌的0.16% 和甲状腺乳头状癌的0.2%，而且与散发性CMV-PTC 中的单发病灶相比，FAP 患者的CMV-PTC 通常是双侧、多发的。ACG 指南推荐，FAP 患者应每年进行一次甲状腺超声检查［8］。PARK 等［14］回顾性分析了15 例CMV-PTC 患者的临床特征，发现多发CMV-PTC均与FAP的发病相关。因此，多发CMV-PTC可以作为FAP诊断的依据之一，患者确诊CMV-PTC 后应立即进行肠镜检查和APC基因检测。

4 腹腔内外硬纤维瘤

硬纤维瘤也叫侵袭性纤维瘤病，是一种罕见的间叶源性肿瘤，也是FAP 患者预防性全大肠切除术后的主要死因之一，同时也是Gardner综合征的主要表现之一。FAP 患者的硬纤维瘤发病率为10%～15%，是普通人群的800～1 000 倍［15］。散发性硬纤维瘤和FAP 相关硬纤维瘤的发病均由Wnt/β-连环蛋白通路驱动。FAP相关硬纤维瘤患者APC基因突变常位于或超过3′端密码子1444，而散发性硬纤维瘤常与β-连环蛋白基因CTNNB1 的体细胞突变有关。除基因突变位点外，FAP相关硬纤维瘤与手术、创伤、激素水平和女性的生育史等均有关［16］。

虽然FAP 相关硬纤维瘤是无转移性的良性肿瘤，但通常认为其具有局部侵袭性，可引发局部浸润和组织破坏，并导致患者疼痛及器官功能减退。FAP 相关硬纤维瘤可发生在腹腔内外，腹腔内硬纤维瘤多为侵袭性纤维瘤病的形式，在肠系膜皱襞或腹膜后组织中发生，表现为肠系膜增厚，呈白色斑块样，最后发展为侵入性生长的肿块；而腹腔外硬纤维瘤起源于肌肉—腱膜结构，以弥漫性生长方式向局部脂肪和纤维组织生长，可见于头、颈和四肢。诊断硬纤维瘤并不困难，腹腔内体积较大的硬纤维瘤可通过消化道症状或经查体发现，腹腔外硬纤维瘤患者常可以自行发现。增强64层螺旋CT或1.5 T MRI均可以有效发现硬纤维瘤，且MRI 对腹腔外硬纤维瘤可能更敏感，病理诊断仍然是硬纤维瘤诊断的金标准［17］。目前FAP 相关硬纤维瘤的治疗方法主要包括观察、手术、放射治疗、非甾体抗炎药（NSAIDs）、激素、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和细胞毒性化疗［18-23］。

5 骨骼、肌肉、皮肤病变

5.1 骨瘤及牙齿异常 Gardner综合征的概念最早于1951 年提出，定义为结直肠息肉病、骨瘤和软组织肿瘤（上皮囊肿、纤维瘤、硬纤维瘤）的三联征［24］。随着基因检测与分子诊断技术的发展，Gardner综合征现在已经确认由APC 基因突变引起，被归为FAP的一种亚型。

骨瘤可大可小，小的仅表现为骨骼轻微增厚，大的可发展到影响全身骨骼的巨大肿块，特别好发于颌面部，由触诊或X 线检查即可发现。THOMAIDIS等［25］的病例报道中，1 例32 岁高加索男子以颌面部多发骨瘤导致的不对称畸形为首发症状，无胃肠道症状及FAP 家族史；临床医生考虑到该患者存在Gardner综合征的可能性，对其进行结肠镜检查后发现密集的结肠多发息肉，由此确诊为FAP。YU 等［26］报道了首例黄种人Gardner综合征，1例22岁的中国男性患者以颅骨及颌面部多发骨瘤为惟一表现，问诊过程中发现其多名家族成员为结直肠癌或息肉病伴发骨瘤，其父亲因结直肠息肉病接受了结肠切除术，另有4名家族成员死于结直肠癌；临床医生据此推测了FAP 的诊断，但患者肠镜检查未发现结直肠息肉，而对该患者进行基因检测发现其APC 基因第15 外显子15～17 密码子发生突变，由此确诊为FAP；此病例证明，FAP 患者并不一定有结直肠腺瘤发生，这种情况下更不会出现消化道相关症状。因此，当肠外表现为FAP 患者的首发症状时，要及时建议患者进行APC基因检测。

FAP患者还经常出现牙齿异常，如多生牙齿、先天缺牙、阻生牙和牙瘤等，诸如此类的牙齿发育异常可由X 线检查发现。与骨瘤类似，FAP 患者的口腔症状也可以先于胃肠道症状出现［27］。

5.2 皮肤病变 FAP患者在进行皮肤专科查体时，可发现一系列良性皮肤损害，包括表皮样囊肿、纤维瘤、纤维瘤病、脂肪瘤和毛母质瘤［28］。表皮样囊肿通常无症状，也可能伴有瘙痒、炎症或破溃。50%～65%的FAP 患者存在表皮样囊肿，发生于青春期之前，主要发生在头颅、面部和四肢，无恶性潜能［26］。BURGER 等［28］进行的一项前瞻对照试验结果显示，56 例FAP 患者进行全身皮肤检查后，有48.2%的FAP 患者至少有一处FAP 相关皮肤损害，而对照组中仅有34.5%；在20～49 岁FAP 患者中脂肪瘤的发病率高出对照组3 倍，在FAP 患者中多发脂肪瘤和合并性皮肤损害更为普遍。值得提出的是，前述的良性皮肤损害也普遍发生在健康人群中，而且脂肪瘤等皮肤损害通常无明显症状，体积较小时很难被患者自行发现。因此，在FAP 患者中，尽管多发性脂肪瘤或合并性皮肤损害的发病率明显较高，但其作为诊断依据的敏感性太低，临床上并不可靠。

6 中枢神经系统病变

Turcot 综合征是于1959 年提出的，TURCOT等［29］描述了两个患有结直肠腺瘤性息肉的青少年家族成员，其并发了中枢神经系统恶性肿瘤。后来人们注意到，Turcot 综合征是一组异质性疾病，至少包括两个亚型。第一种亚型属于DNA 错配修复基因之一的胚系突变，如HPSM2 或HMLH1，在Lynch 综合征患者中出现，病理表现为胶质母细胞瘤。第二种亚型的病理类型通常是髓母细胞瘤，常发生于APC基因胚系突变的背景下。髓母细胞瘤起源于胚胎细胞，是一种侵袭性脑瘤，常见于儿童；由于颅内压增高，患者通常表现为头痛、呕吐等看似良性的症状。临床上髓母细胞瘤的治疗原则是手术与放化疗相结合，治疗后患者5 年生存率为70%～80%［2］。研究表明，与具有其他APC 基因突变的FAP 患者相比，APC 突变位于密码子697～1224 之间的FAP 患者发生脑肿瘤的风险增加了3 倍，发生髓母细胞瘤的 风 险 增 加 了13 倍［30］。在FAP 患 者 和 可 检 测 到APC 基因突变的患者中，中枢神经系统肿瘤尤其是髓母细胞瘤多发生于儿童时期，在突变位于APC 基因密码子886～1217的女性FAP患者中更为常见。

APC 蛋白参与了中枢神经系统的发育，在突触前后复合体的发育中起关键作用，而突触功能在学习和记忆中起关键作用。因此，在APC 蛋白功能缺陷的患者中，其注意力、记忆和执行功能的神经认知领域可能会出现特殊困难。目前对于FAP 患者神经认知方面的研究甚少，但现有研究均提示APC 蛋白在神经认知功能过程中起到重要作用。因此，该方面研究是有必要的，在未来将可能有助于对FAP患者进行认知筛查。

综上所述，FAP的结直肠外表现呈多样化，遍布全身各器官及组织，发病率参差不齐；其中一些病变具有较高的危险性，需密切监测，如硬纤维瘤、十二指肠癌；一些病变发生率高，检查方式简单，敏感度较高，有成为FAP 筛查手段的潜在可能，如CHRPE、骨瘤等。对FAP 患者仅进行结直肠检查和治疗是远远不足的，需要对患者全身各系统都进行定期监测。对肠外表现的研究也有助于我们对FAP 的疾病自然史的了解，从而更好地为患者及家族成员提供治疗方案、监测建议及遗传咨询等。