高危冒烟型骨髓瘤的诊断及治疗进展

杜书静，王瓒，郭冬梅

泰安市中心医院血液内科，山东泰安 271000

冒烟型骨髓瘤（SMM）是介于意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）和多发性骨髓瘤（MM）之间的一种克隆性浆细胞疾病。SMM是MM无症状前驱期阶段，具有很强的异质性，高危SMM 病情进展快，常于数年内发展为MM［1-2］。伴随对MM 研究的深入，高危MM 越来越成为骨髓瘤关注的热点，而MM 基本是从高危SMM 进展而来。因此需要对SMM 进行准确诊断和危险度分层。识别高危SMM人群、早期治疗、延缓其向MM 进展成为研究重点［3］。现就SMM的诊断及治疗进展情况综述如下。

1 冒烟型骨髓瘤（SMM）的诊断

人们对SMM 的早期认识源于梅奥诊所1974 年发现的6例患者，他们符合当时MM 诊断标准，但后续5年时间未出现高钙血症、肾功能衰竭、贫血或溶骨性病变，后来他们称之为“SMM”［4］。此后，关于SMM 的报道不断增加，不同研究者对血清单克隆M蛋白数值、骨髓单克隆浆细胞比例及骨骼破坏等定义不尽相同，直到2003 年国际骨髓瘤工作组（IMWG）统一了SMM 的诊断标准：血清单克隆M 蛋白≥30 g/L 和（或）骨髓单克隆浆细胞比例≥10%且＜60%，无贫血、骨病变、高钙血症、肾功能受损等终末器官损害。后续标准细化，明确M 蛋白为免疫球蛋白G（IgG）或A（IgA）亚型。

1.1 SMM 与 MM 的 鉴别 SMM 是 MM 无 症状 前 驱期阶段，二者的鉴别主要有以下方面：①SMM 骨髓单克隆浆细胞比例≥10%，MM 骨髓单克隆浆细胞比例≥10%或通过组织活检证实合并浆细胞瘤；MM 若骨髓单克隆浆细胞比例＜10%，活检证实合并浆细胞瘤时亦可诊断；②SMM 血清单克隆M 蛋白≥30 g/L，MM 血清或尿液中存在单克隆M 蛋白，单克隆M 蛋白量未做要求；③SMM 无终末器官损害，MM 有骨髓瘤引起的靶器官损害表现——CRAB 症状（血清钙浓度升高、肾功能损害、贫血、骨质破坏），无靶器官损害表现时出现一项或多项SLiM 指标（骨髓单克隆浆细胞比例≥60%、受累与非受累血清游离轻链（sFLC）比值≥100，或MRI 检查出现1 处以上局灶性骨质破坏）亦可诊断。CRAB症状的出现一直以来被当作多发性骨髓瘤治疗开始的指征，2014 年IWMG及2017 中国指南均更新了MM 诊断标准，纳入3 个SLiM 指标。至此，CRAB 症状和SLim 指标均作为MM开始治疗的指征。

骨损害是SMM 及MM 鉴别诊断的重要指标之一，影像学在早期骨病检测中至关重要。全身低剂量CT（WBLDCT）被认为是检测MM相关骨病最准确的技术之一，已纳入最新的 IMWG 诊断标准［5］。GAVRIATOPOULOU 等［6］前瞻性地评估了 WBLDCT在单纯发展为骨病的SMM 早期诊断中作用，发现仅有骨骼病变进展SMM 与其他进展SMM 的PFS 存在差异。最新的MM 影像学指南支持在不确定的情况下进行活检［8］。MRI 比 X 线和 CT 更适合评估骨破坏，MRI 检查的动态变化是SMM 的相关危险因素之一。ZAMAGNI 等［8］研究表明，局灶性病灶大小和生长动态有可能成为预测溶骨性病变（OL）的生物标志物。最新的IMWG 指南建议对单发FL 的SMM 患者每 6 个月交替进行 CT 和 MRI 检查［7］。PET/CT 亦是用于骨病检测的重要影像学检查，ZAMAGNI 等［9］前瞻性研究了73例中位年龄为61 岁的SMM，约10%的SMM 患者PET/CT 阳性但无溶骨性病变；66% 的 PET/CT 阳性 SMM 进展为 MM；PET/CT 阳性SMM疾病进展风险明显增高。

1.2 SMM 危险度分层体系 SMM 异质性强，SMM向MM 进展的高风险期为SMM 确诊后最初几年。目前用于评估SMM 疾病进展风险的传统危险分层体系主要包括：Mayo2008 危险分层模型、西班牙PETHEMA 危险分层模型、Mayo2018 危险分层模型和国际骨髓瘤工作组IMWG2019模型。

梅奥诊所Kyle、Dispenzieri 等建立了Mayo2008模型，评估指标主要包括：①M 蛋白≥30 g/L；②受累/非受累血清游离轻链（SFLC）比值＜1/8 或者＞8；③骨髓浆细胞（BMPCs）≥10%。依据以上危险因素该模型将SMM 分为3 组：低危组（1 个危险因素）、中危组（2个危险因素）和高危组（3个危险因素），三组患者5年疾病进展风险分别为25%、51%和76%。

西班牙预后模型评估指标主要包括：异常表型浆细胞/骨髓浆细胞（aPC/BMPCs）比值≥95%，1 分；免疫不全麻痹，1 分）；依据以上积分系统将SMM 分为三组：低危组（0 分）、中危组（1 分）和高危组（2分），三组患者5 年疾病进展风险分别为4%、46%和72%。

梅奥诊所后续推出了Mayo2018模型，该标准被称为20/2/20 标准，共纳入以下3 个危险因素：①血清单克隆M 蛋白＞2 g/dL；②受累及未受累血清游离轻链比＞20；③骨髓浆细胞＞20%；依据以上危险因素将SMM 分为三组：低危组（0 个因素）、中危组（1 个因素）和高危组（2～3个因素）。三组患者2年疾病进展风险分别为5%、17%和46%。Mayo2018 模型临床应用方便，但免疫球蛋白的免疫不全麻痹、循环浆细胞数量以及高危细胞遗传学特征等其他危险因素未纳入。

国际骨髓瘤工作组IMWG2019 模型，在Mayo2018模型纳入的3项危险因素基础上加入高危细胞遗传学因素［t（4；14），t（14；16），+1q，del（13q）］，依据以上危险因素将SMM 分为四组：低危组（0 个因素）、低中危组（1 个因素）、中危组（2 个因素）和高危组（≥3个因素），四组患者2年疾病进展风险分别为8%、21%、37%和59%。

2 HRSMM 的治疗

2.1 马法兰 早期SMM治疗并不成功。关于SMM治疗最早的研究是确诊的SMM 予以马法兰+强的松（MP）方案治疗［10］。接受MP方案治疗的治疗组与观察组相比无明显生存优势。以上研究是在浆细胞疾病无新药治疗情况下进行的，治疗针对所有SMM 患者而没有危险度分层，SMM 患者未能从马法兰治疗中获益。鉴于以上临床实验结果，当时认为SMM 患者的最佳选择是观察。

2.2 来那度胺 来自西班牙PETHEMA 小组进行了关于在高危多发性骨髓瘤的第一个随机3期临床试验（QuiRedex），评估来那度胺和低剂量地塞米松（Rd）在 HRSMM 患者中的疗效和耐受性［2］；该研究显示，治疗组总反应率（ORR）为79%，首次证实了Rd方案早期治疗HRSMM可显著延长疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS），减少CRAB 症状的发生；接受治疗患者整体耐受性良好；感染是最常见的非血液学不良事件，治疗组与观察组相比，不良事件发生率及严重程度无统计学差异，均以1级和2级为主，3级不良事件罕见。但该研究仅用X线进行骨损害筛选，部分存在骨损害的MM患者可能未被筛出。研究者后续观察了两组患者的生存率无统计学差异。提示SMM 患者早期暴露于Rd 治疗不会产生耐药。这项临床试验推动了MM 定义的更新：将超高危SMM归类于MM，推荐HRSMM 进行早期治疗。LONIAL等［11］研究表明，HRSMM 可从来那度胺的早期治疗中获益。建议治疗2年以减轻长期不良事件。

2.3 单克隆抗体 单克隆抗体（MoAbs）正在迅速改变多发性骨髓瘤的治疗，MoAbs 在SMM 中的研究也在进行。Daratumumab（Dara）是一种靶向CD38的单克隆抗体，其抗肿瘤机制主要有两方面，一方面直接作用于肿瘤细胞发挥免疫介导活性，另一方面，通过调节免疫微环境，发挥免疫调节作用。Dara 在复发难治性MM 治疗中疗效显著耐受性好；基于此，有研究者启动了一项随机、开放、多中心2期临床试验（CENTAURUS），探索 Dara 在中/高危 SMM 中的疗效与安全性［12］。该研究共纳入123例中危或高危SMM，按照1∶1∶1 的比例随机分为3 组：长疗程高强度组、长疗程中等强度组和短疗程组，Dara 16 mg/kg静脉注射，8 周为1 个周期。长疗程高强度组：治疗的第 1 周期，每周注射 1 次 Dara；第 2～3 周期每 2 周注射 1 次 Dara；第 4～7 周期，每 4 周注射 1 次 Dara，第8～20 周期，每 8 周注射 1 次 Dara。长疗程中等强度组：第1周期每周注射1次Dara,第2～20周期，每8周注射1 次Dara。短疗程组：患者只接受1 个周期每周1 次Dara 治疗。三组12 个月PFS 分别为95.1%、87.5%和84.0%；24 个月PFS 分别为89.9%、82.0%和75.3%；疾病进展率分别为12.2%（5例）、17.1%（7例）和24.4%（10例）；三组患者3/4 级的突发性AEs 发生率分别为43.9%、26.8%和15.0%，以高血压和高血糖为主；严重AEs 发生率分别为31.7%、14.6%和10.0%。患者均接受持续随访至疾病进展，延长随访结果显示，三组患者ORR 分别为56.1%、53.7%和37.5%。临床试验截止时，三组患者均未达到＞15%的CR 率。提示Dara治疗SMM，长期给药可延缓SMM进展，但尚不能根治SMM。基于以上研究结果，目前正在进行一项长期随机3 期AQUILA 试验（NCT03301220），该研究将纳入约360例HRSMM，Dara 1 800 mg 皮下注射，第1、2 个周期每周注射 1 次，第 3～6 个周期每 3 周注射 1 次，其后每4周注射1次，最多39个周期；主要研究皮下注射（SC）Dara 能否延长HRSMM 患者 PFS［13］。正在进行的 DETER-SMM 试验（NCT03937635）是一项 3 期随机试验［14］，该研究的目标是纳入 280例 HRSMM，拟评估Dara、来那度胺和地塞米松三药联合在HRSMM 中的疗效。正在进行的2 期ASCENT 试验（NCT03289299）［15］，入组的 HRSMM 接受 Dara、carfilzomib、来那度胺和地塞米松（DKRd）四联治疗12 个周期，后来那度胺和Dara 维持12 个周期；这项研究仍在进行中，最近已报道了46例患者的初步安全性数据，＜10%的患者发生了3级或4级AEs，包括血细胞减少、血栓栓塞、感染、高血压、腹泻和过敏反应，约17%的患者需要进行药物剂量调整。

Isatuximab（Isa）是一种 IgG1 单克隆抗体，与高表达CD38骨髓瘤细胞结合。Isa单药或联合治疗在RRMM 疗效显著且耐受性好。一项关于单药Isa 治疗 HRSMM 的 2 期临床试验（NCT02960555）［16］。该研究共纳入24例HRSMM 患者，予以单药Isa 治疗，每月为1个治疗周期，共30个周期。Isa 20 mg/kg静脉给药，第 1 个周期第 1、8、15 和 22 天给药；第 2～6个周期第 1、15 天给药；第 7～30 个周期第 1 天给药。ORR 为 62.5%，VGPR 及以上为 22%。AEs 有呼吸困难、头痛、心绞痛、尿路感染，最常见的1～2 级AEs主要是恶心、呕吐、腹泻等胃肠道毒性。研究表明，Isa 单药治疗HRSMM，反应率高、耐受性好，可延缓HRSMM疾病进展。

Elotuzumab（Elo）是一类 IgG-1k 嵌合/人源化免疫刺激单克隆抗体，在正常浆细胞和克隆性浆细胞上表达，能识别细胞表面糖蛋白CD2/亚组1（CS1），主要通过SLAMF7通路和Fc受体激活针对MM 浆细胞的NK 细胞。一项2 期临床试验（NCT01441973）中，SMM 患者接受 Elo 治疗［17］，随访 28 个月，ORR 为10%，2 年后 PFS 为 69%。另一项 2 期临床试验（NCT02279394），HRSMM 接受Elo+来那度胺+地塞米松（EloRD）三联治疗，50例患者中有41例（84%）达到PR及以上［18］。

pembrolizumab 是人源化的IgG4克隆抗体，阻断PD-1和其配体间相互作用。程序性细胞死亡配体1（PD-L1）在肿瘤细胞上的表达与SMM 进展到MM 的风险增加有关。关于pembrolizumab 在中度/高危SMM 治疗有效性和安全性的临床试验（NCT02603887）［19］，共纳入 13例患者，接受中位数为8 个周期的治疗。1例患者获得了CR，11例患者病情稳定，1例患者疾病进展；有3例患者因不良事件停止治疗。

Siltuximab 可以阻断白细胞介素-6（IL-6），IL-6在促进骨髓瘤细胞生长和存活中起重要作用。BRIGHTON 等［20］在一项随机双盲、安慰剂对照试验中评估 siltuximab 阻断 IL-6 的效果，85例 HRSMM 接受Siltuximab 治疗，直至进展为MM 或因药物毒性终止治疗，中位随访 29.2 个月。Siltuximab 组 1 年 PFS为84.5%，安慰剂组为74.4%。两组患者耐受性相似，Siltuximab 组 AEs 以 2/3 级为主，最常见、最严重的AEs 为感染。以上研究提示，单克隆抗体在SMM治疗中具有活性，但需要更长时间的随访验证。

2.4 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米是第1 个蛋白酶体抑制剂，通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡；硼替佐米能抑制破骨细胞生成，刺激成骨细胞增殖，对骨形成有直接刺激作用。一项单臂Ⅱ期研究［21］报道了静脉注射低剂量硼替佐米在SMM 患者中骨合成的作用。入组患者均不应用双膦酸盐；入组SMM 共予以9 个周期硼替佐米（0.7 mg/m²静脉注射）治疗，分别于每周期第1、8、15和22天给药，每42天为1个治疗周期。低剂量硼替佐米的耐受性良好，骨密度显著增加（38%）。该研究证明硼替佐米可以改善SMM患者的骨密度。

卡非佐米是FDA 批准的第2 个蛋白酶体抑制剂，是一种特异性不可逆的靶向抑制剂。一项2期单臂临床试验（GEM-CESAR）评估含有卡非佐米的强化治疗对HRSMM 的疗效。该研究纳入90例HRSMM 患者，应用卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRD）方案诱导治疗6个周期，后续以马法兰为预处理方案的自体干细胞移植治疗，移植后KRD 方案巩固维持治疗，为期2年［22］。随访30个月，93%的患者存活并且无疾病进展。对83例已完成巩固维持治疗的患者进行评估，ORR为100%，完全反应率为76%，MRD 阴性率为63%。治疗过程中最常见的3～4 级AEs为感染、皮疹、血小板减少、中性粒细胞减少和心力衰竭。与来那度胺单药相比，这种强化治疗显著改善了MRD 阴性率，但3 年的PFS 基本相同。该研究提示SMM疾病控制可以在常规剂量无严重不良反应的情况下实现，长期随访应进一步观察远期疗效。

伊沙佐米是一种口服的、具有高选择性的蛋白酶体抑制剂。一项正在进行的关于HRSMM 的2 期临床试验［18］，入组 HRSMM 予以伊沙佐米+来那度胺+地塞米松（IxRd）方案治疗9 个周期，后续伊沙佐+来那度胺维持15 个周期。初步研究结果显示，ORR为89%，CR为19.2%，患者耐受性好，治疗期间无疾病进展。另一项关于应用伊沙佐米+地塞米松治疗HRSMM 的临床试验（NCT02697383）结果显示，接受治疗的10例患者中9例达到至少VGPR，治疗期间未发生疾病进展［23］。以上研究提示，蛋白酶体抑制剂治疗HRSMM 疗效显著，且能增加SMM 患者骨密度，减少骨骼事件的发生。

2.5 疫苗 有研究者启动了一项关于SMM 疫苗的非随机临床试验［24］，该研究对 PVX-410 疫苗加或不加来那度胺对SMM 患者的安全性和免疫原性评估。结果表明，PVX-410 疫苗无论单药或联合来那度胺治疗均有良好的耐受性，PVX-410 疫苗可能实现特异性、持久的免疫应答。

综上所述，SMM 是症状性骨髓瘤的前期，Mayo危险分层模型、西班牙PETHEMA 危险分层模型以及国际骨髓瘤工作组IMWG2019 模型为高危SMM识别提供了依据。高危SMM 早期治疗，一是希望延缓疾病进展，二是期望通过深度诱导获得持久的缓解甚至治愈。多个临床试验显示，高危SMM 在早期治疗明显获益，正在进行的临床试验将进一步研究不同药物在延缓HRSMM进展中的作用。