非小细胞肺癌脑转移主要治疗方法的应用进展

杨媛媛，韩志刚

新疆医科大学附属肿瘤医院肺内一科，乌鲁木齐 830000

肺癌是全世界发病率和病死率较高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%～85%［1］。脑是肺癌最常见的远处转移部位，大约10% 的患者在确诊时即存在脑转移，另有40%～50% 的患者在病程中被诊断为脑转移［2］。NSCLC 合并脑转移预后极差，未经治疗患者的中位生存时间（mOS）仅为1～3个月，1年生存率10%～20%［3］。NSCLC脑转移的治疗是近年临床关注的热点之一，合理有效的治疗方式可以提高患者的生活质量和延长生存时间。目前，NSCLC 脑转移的治疗方式包括放疗、手术、化疗、靶向和免疫治疗，但由于NSCLC 脑转移的病情复杂，最佳治疗方式仍存在争议。本研究就NSCLC脑转移各治疗方法临床应用的新进展进行以下综述，以期为肺癌脑转移患者选择合理有效的治疗方法提供理论基础。

1 放射疗法在NSCLC脑转移中的应用

1.1 全脑放疗（WBRT） WBRT 是NSCLC 多发脑转移瘤患者的标准治疗，可有效缓解临床症状，提高局部肿瘤控制率，主要适用于高龄、体力状态评分低、颅内多发病灶（病灶数≥3 个，直径＜3 cm）、行立体定向放射外科（SRS）治疗失败后或脑转移瘤术后行辅助治疗。单纯WBRT治疗脑转移患者的客观缓解率（ORR）为60%，13 周神经系统症状缓解率在70%～80%，6 个月疾病控制率（DCR）达50%［4］。MULVENNA 等［5］将经证实为NSCLC 脑转移且不适合SRS或手术切除的患者随机分为地塞米松支持治疗组和WBRT + 地塞米松治疗组，将质量调整生命年（QALYs）作为主要研究终点，总生存时间（OS）为次要终点，亚组分析表明两组间的QALYs 仅差4.7天（WBRT + 地塞米松组46.4 d，地塞米松组41.7 d），两组OS、生活质量及类固醇的使用方面无统计学差异，提示NSCLC 脑转移患者从WBRT 治疗中生存获益并不明显。单纯的WBRT 达不到肿瘤的根治剂量，因此有学者考虑其可与其他治疗方法相结合来提高局部控制率，目前临床中WBRT 的常见放疗策略包括WBRT、手术+ WBRT、立体定向放疗外科（SRS）+ WBRT 等。一项WBRT 联合SRS 治疗脑转移瘤的临床研究表明，与SRS 相比，WBRT + SRS可有效降低颅内肿瘤的复发率（46.8%vs76.4% ，P＜0.001），且脑部急症抢救性事件的发生率更低［6］。WBRT 会损害患者的神经认知功能，主要表现为言语记忆力的下降，提示可能与颅内海马结构的损伤有关。目前研究人员正在探索保护海马区的WBRT，可以有效降低神经认知功能损害的风险，期待未来脑转移患者能从这种治疗方法中获益。

1.2 SRS SRS可将高剂量的放射线准确定位至脑转移病灶部位，而减少周围正常组织的照射。与WBRT 相比，SRS 在保护神经认知功能方面具有显著优势，已逐渐成为脑转移瘤治疗的重要手段［7］。SRS 主要适用于1～4 个脑转移灶、体积＜20 cm3、直径＜3 cm、WBRT 后的挽救治疗、脑转移瘤术后的辅助治疗［7］。SAHGAL等［8］的一项荟萃分析显示，年龄是影响SRS 疗效的重要因素。年龄＜50 岁的脑转移患者行SRS 治疗与SRS 联合WBRT 相比有更低的死亡风险，年龄＞50 岁的患者，SRS 联合WBRT 可降低脑转移复发率，但对于OS无影响。一项多中心前瞻性研究纳入1194 例脑转移患者（转移瘤数目在1～10 个），所有患者接受SRS 治疗，结果显示脑转移瘤数目为5～10 个与转移瘤数目为2～4 个患者的mOS 并无统计学差异（10.8 个月vs10.8 个月），表明SRS 的适应证可进一步扩大至5～10 个脑转移灶。在多发脑转移瘤患者中SRS可作为WBRT的替代选择［9］。目前SRS 由于其定位精确且损伤较小的优点越来越受到临床医生的关注，随着靶向药物及免疫药物的问世，SRS 的联合治疗模式还有待更多的探索，期待进一步扩大SRS的适应证，提高患者的长期生存获益。

2 手术治疗在NSCLC脑转移中的应用

手术治疗是孤立性或症状性脑转移患者的标准治疗方法，可以迅速减轻中枢神经系统（CNS）的症状，明确诊断及提高局部控制率。脑转移瘤手术常适用于肿瘤数目1～3 个、最大直径＞3 cm、肿瘤位置表浅、位于非重要功能区的病灶，并要综合考虑肿瘤的病理类型及患者的全身状况［7］。脑转移瘤手术可延长患者的生存时间，但术后1年肿瘤复发率为50%～60%。因此，与单一的手术相比，手术联合放疗或者化疗可以使患者获得长期的无病生存。上世纪90年代，临床研究发现手术切除脑转移灶联合WBRT 能降低NSCLC 脑转移患者局部肿瘤复发率，mOS 较行单一WBRT 的患者更长［10］。近年，随着神经外科技术的快速发展，手术联合SRS 被证实可提高NSCLC 单发脑转移病灶的局部控制率，并给患者带来长期的生存获益［11］。一项III 期临床研究评估了脑转移瘤术后行SRS 或WBRT 治疗的疗效，结果表明，两组患者的OS 差异无统计学意义（12.2个月vs11.6个月，P=0.70），但接受SRS治疗的患者认知功能减退发生率更低［12］。目前NSCLC 脑转移手术术后是否需要辅助放疗及放疗方式的选择依然存在很大争议，在实际临床应用中应综合考虑，合理选择。

3 化疗在NSCLC脑转移中的应用

化疗是NSCLC 脑转移患者重要的治疗手段之一。传统观点认为，化疗药物难以通过血脑屏障（BBB），脑脊液中药物浓度低，抗肿瘤疗效不佳。目前越来越多的研究发现，脑转移可破环BBB，化疗药物能一定比例进入脑脊液发挥抗肿瘤作用，尤其以铂类药物为主联合第三代细胞毒类药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益［13］。

培美曲塞是非鳞NSCLC 患者一线治疗和维持治疗的重要药物。研究表明，培美曲塞联合顺铂一线治疗无症状NSCLC 脑转移患者，颅内反应率（IC RR）为41.9%，mOS和无进展生存时间（PFS）分别为7.4 个月和4.0 个月［14］。WBRT 后行培美曲塞联合顺铂维持治疗可提高NSCLC 脑转移患者的颅内控制率，mPFS为13.6个月，mOS为19.1个月［15］。替莫唑胺是一种口服新型烷化剂，能有效透过血脑屏障，诱导DNA 甲基化起到抗肿瘤作用，临床中常用于治疗复发性、进展性脑转移患者。研究表明，替莫唑胺序贯或同步WBRT 可提高脑转移患者的局部控制率，为NSCLC脑转移患者提供了新的治疗手段［16］。

4 分子靶向治疗在NSCLC脑转移中的应用

NSCLC驱动基因主要包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶融合基因（ALK）、RET基因融合、ROS1 融合及其他少见基因。其中EGFR 基因最常见，约占NSCLC 患者的10%～30%，EGFR致病突变通常与19外显缺失或21外显子的L858R 突变有关。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）由于脂溶性好，能一定比例地通过BBB，在NSCLC脑转移患者中显示出良好的抗肿瘤活性已成为EGFR阳性晚期NSCLC 患者的标准一线治疗。

4.1 EGFR-TKIs 在NSCLC 脑转移中的应用 第一代EGFR-TKIs 药物主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等，其可逆性阻断EGFR 受体。研究表明，接受第一代TKIs治疗的晚期NSCLC患者，平均生存时间为33.1 个月，诊断为脑转移或脑膜转移后，平均生存时间仅5.5个月和5.1个月，与含铂双药化疗相比，可以获得更长的PFS、更高的ORR 和DCR。吉非替尼在脑脊液中的浓度（0.9 nmol/L）不及血清药物浓度（132 nmol/L）的1%，对颅内病灶控制不佳。厄洛替尼在脑脊液中的渗透率为2.77%，可在脑转移病灶部位产生累积效应，因此，对于有脑转移而一般状态较差的患者厄洛替尼疗效优于吉非替尼。有研究比较了厄洛替尼或吉非替尼治疗初治EGFR 阳性NSCLC 脑转移患者的预后，11 例患者给予厄洛替尼治疗，52 例患者给予吉非替尼治疗，结果显示厄洛替尼在预防颅内进展和延长生存期方面疗效优于吉非替尼［17］。埃克替尼与厄洛替尼的分子结构相似，其在脑脊液中的浓度高于厄洛替尼，有研究［18］证实，埃克替尼与WBRT ± 化疗相比，可显著提高NSCLC 脑转移患者的颅内无进展生存时间（iPFS）（10.0 个月vs4.8 个月，P=0.014），疗效优于WBRT，提示埃克替尼可作为EGFR阳性NSCLC脑转移患者的一线治疗。但该研究也存在一定的局限性，没有考虑将埃克替尼与WBRT 两种治疗方式联合起来，无法比较联合治疗与靶向或放疗对于NSCLC脑转移患者的疗效。目前临床中常用的二代TKIs 药物包括阿法替尼、达可替尼等。与一代TKIs相比，二代TKIs 与受体有更高的亲和力，可提高NSCLC脑转移患者的PFS与OS。阿法替尼的CNS渗透率＜1%，CNS 浓度为0.46 ng/mL［19］。LUX-Lung 3（阿法替尼vs培美曲塞联合顺铂）和LUX-Lung 6（阿法替尼vs吉西他滨联合顺铂）两项研究的亚组分析表明，阿法替尼能显著提高脑转移患者的PFS 和ORR［20］。LUX-Lung 7 研究［21］比较了阿法替尼和吉非替尼在NSCLC 患者中的疗效性与安全性，平均随访27.3个月，结果提示尽管两组患者的OS无统计学差异，但阿法替尼组的mPFS 较吉非替尼组更长（11.0 个月vs10.9 个月，P=0.017）。

接受一、二代EGFR-TKIs 治疗的NSCLC 患者在治疗9～14 个月后均会不可避免地发生耐药突变或疾病进展，其中最常见为T790M 耐药基因突变。第三代EGFR-TKIs 药物奥西替尼是小分子TKIs，可抑制EGFR 敏感突变和T790M 耐药突变。临床前研究表明，奥西替尼显示出比厄洛替尼或吉非替尼更好的CNS 渗透性，并且可以使肿瘤获得持续性的消退。WU 等［22］比较了奥西替尼与培美曲塞铂类二线治疗T790M 阳性晚期NSCLC 患者CNS 的疗效，结果显示，与传统的化疗相比，奥西替尼可以显著延长患者的PFS（8.5 个月vs4.2 个月），在CNS 中的疗效，两组患者的IC、ORR 分别为70% 和31%，iPFS 分别为11.7、5.6 个月（P=0.004），因此，T790M 阳性晚期NSCLC 脑转移患者在奥西替尼治疗中获益显著且耐受性可，奥西替尼可作为此类患者的优选治疗方案。 SORIA 等［23］纳 入 了556 例EGFR 阳 性 晚 期NSCLC患者，随机分为奥西替尼组（80 mg/次/天）与标准EGFR-TKIs 组（吉非替尼250 mg/次或厄洛替尼150 mg/次，均1 次/d），结果显示，与标准EGFRTKIs相比，奥西替尼可显著延长患者的PFS（18.9个月vs10.2 个月，P＜0.001）；OS 数据尚不成熟；在脑转移患者的亚组分析中，IC ORR 分别为91% 和68%，颅内疾病控制率（IC DCR）分别为95% 和89%，奥西替尼组在12 个月内CNS 进展发生率和3级及以上不良事件发生率更低（8%vs24%，34%vs45%），该研究确立了奥西替尼在EGFR 阳性晚期NSCLC 患者一线治疗中的地位。尽管奥西替尼临床疗效显著，但耐药问题仍无法避免，针对耐药靶点的新靶向药物正在进一步研究中。

TKIs 靶向药物治疗后均会发生耐药，于是有学者提出了大剂量“脉冲式”给药方案，有研究纳入了35 例EGFR 阳性肺腺癌脑转移患者，给予患者每周2 d 厄洛替尼（1200 mg/d）脉冲给药和连续5 d 低剂量厄洛替尼（50 mg/d）的联合给药方案，结果表明此种给药方式可以延缓脑转移患者CNS 的进展及颅内新病灶的出现，优于标准的厄洛替尼给药方式（150 mg/d），其可能原因是“脉冲给药”可提高靶向药物在CNS 的渗透率，持续低剂量给药可维持疾病的控制率。虽然该给药方式在脑转移的治疗中取得了一定疗效，但目前相关研究较少，“脉冲式给药”是否安全，患者对靶向药物引起的不良反应能否耐受，仍需更多大规模前瞻性临床研究来进一步确定。目前对于TKIs 的联合治疗模式仍存在争议。有研究表明TKIs 联合放疗可使NSCLC 脑转移患者在iPFS和OS 中获益，但也有研究认为仅在≥3 个脑转移病灶的患者中，放疗联合TKIs 较单药TKIs 有更好的iPFS，而对于脑转移病灶＜3 个的患者这种获益并不明显。今后仍需更多关于EGFR-TKIs 与放疗头对头比较及与其他治疗方式联合应用的最佳治疗模式的临床研究。

4.2 ALK-TKIs 在NSCLC 脑转移中的应用 ALK融合基因突变发生在约5% 的NSCLC 患者中，ALK突变易出现脑转移。目前临床中常用的ALK-TKIs包括一代克唑替尼，二代阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼，三代劳拉替尼等。

克唑替尼在脑脊液中的浓度为0.616 ng/mL，脑脊液中的渗透率为0.26%，与标准化疗药物培美曲塞联合铂类相比，可显著提高ALK 阳性脑转移患者的DCR 和PFS，但大多数患者在接受克唑替尼治疗1年左右会出现耐药，最常见为出现CNS 进展。阿来替尼相对克唑替尼有更好的BBB 渗透性，能克服克唑替尼的耐药问题。一项Ⅲ期临床研究纳入了初治的ALK 阳性晚期NSCLC 患者，接受克唑替尼或阿来替尼治疗，结果表明无论是否有脑转移，与克唑替尼相比，接受阿来替尼治疗的患者具有更高的IC ORR 和PFS，且能显著推迟CNS 的进展。CAMIDGE等［24］研究发现，在既往接受过克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC 患者中应用布加替尼后可显著提高颅内反应率。有研究显示，塞瑞替尼可使克唑替尼难治性ALK 阳性NSCLC 患者临床获益显著，但由于其胃肠道不良反应发生率较高，该药物的使用频率不高。劳拉替尼是一种新型、高效、选择性和脑渗透性的ALK 抑制剂，可抑制ALK、ROS1 和大多数ALK 耐药突变，在CNS 的穿透率为20%～30%［23］。一项II期研究也表明，劳拉替尼在初治的ALK 阳性NSCLC患者、一代或二代ALK-TKIs治疗失败后的患者中均显示出显著疗效［25］。因此，对于ALK 阳性NSCLC患者的一线或后续治疗，劳拉替尼可能是一种有效的治疗选择。

5 抗血管生成治疗在NSCLC脑转移中的应用

肺癌脑转移血管生成最主要的信号通路为VEGF 通路。贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆IgG 抗体，可与VEGF 结合，抑制肿瘤新生血管的生成。有研究评估了贝伐珠单抗联合WBRT治疗实体肿瘤（包括肺癌）脑转移患者的疗效性及安全性，结果显示接受治疗的19例脑转移患者，均未见剂量限制性毒性发生，治疗后3个月，患者中有10例获得缓解，1 例获得完全缓解，表明贝伐珠单抗治疗实体肿瘤脑转移患者疗效安全，不良反应可耐受［26］。此外，贝伐珠单抗对放射性脑坏死和脑水肿也有一定的疗效，与放疗联合时，两者具有协同作用，可以提高局部肿瘤控制率。因此，贝伐珠单抗对于NSCLC脑转移是一种有前途的治疗选择。

6 免疫治疗在NSCLC脑转移中的应用

免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年肿瘤学领域最重要的突破，为晚期NSCLC 患者尤其是驱动基因阴性的肺癌患者提供了一种全新的治疗策略。目前临床上已经获批用于肺癌脑转移的ICIs 药物包括：抗PD-1 药物纳武单抗和帕博利珠单抗以及抗PD-L1药物阿特珠单抗。初步研究显示，抗PD-（L）1 单药治疗在NSCLC 脑转移患者中的颅内反应率为20%～30%，其作为单药或与化疗联合已成为晚期NSCLC 患者标准的一线治疗方案。一项III 期临床研究［27］评估了帕博利珠单抗联合标准化疗（培美曲塞铂类）治疗NSCLC 患者的疗效，在脑转移患者的亚组中，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗组可显著延长脑转移患者的PFS（9.0 个月vs4.9 个月）和OS（22.0个月vs10.7个月）。美国国家综合癌症网络（ASCO）指南已经推荐，帕博利珠单抗用于PDL1 阳性（≥50%）NSCLC 的一线治疗或在应用含铂化疗期间或之后疾病进展的二线治疗［28］。纳武单抗治疗肺癌脑转移的疗效与帕博利珠单抗相似，一项纳武单抗二线治疗晚期NSCLC 患者中，脑转移的亚组荟萃分析共纳入88例脑转移患者，结果发现纳武单抗组与化疗组的OS 分别为8.4 个月和6.2 个月；3 个月（7%vs12%）和6 个月（13%vs17%）颅内新发病灶发生率均较化疗组降低，表明纳武单抗不仅能延缓脑转移患者颅内新病灶的发生，且具有生存获益优势［29］。GADGEEL 等［30］共纳入850 例既往接受过治疗的晚期NSCLC 患者，在脑转移患者的亚组分析中阿特珠单抗组和多西他赛组分别纳入61例和62例患者，研究表明阿特珠单抗对颅内新发病灶有一定的预防作用，尽管阿特珠单抗组的mOS 比多西他赛长（16.0 个月vs11.9 个月），但两组患者的mOS 尚未达到统计学差异。目前FDA 批准，阿特珠单抗用于既往接受化疗或靶向治疗失败的NSCLC 脑转移患者，而不受患者病理类型和PD-L1表达的影响。近年免疫治疗在抗肿瘤治疗中显示出较好的临床疗效，但有关PD-（L）1 抑制剂治疗NSCLC 脑转移的临床数据仍然非常有限，大部分有症状的脑转移患者被排除在临床研究外，只有少数无症状或稳定的脑转移患者经过严格筛选才可入组，期待未来开展更多针对NSCLC 脑转移患者的大样本、前瞻性随机对照研究。

综上所述，对于控制NSCLC 脑转移颅内病灶患者首选的方法是手术和放疗，但易引起颅内肿瘤的复发。对于驱动基因阳性的脑转移患者，靶向治疗可以取得较好的疗效，但如何预防靶向耐药是需要进一步探讨的问题。对于驱动基因阴性的脑转移患者，化疗总体疗效有限，免疫治疗的出现带来了新希望，但免疫治疗获益人群的筛选、治疗时机与联合治疗模式等还需更多的临床研究与数据支持。NSCLC脑转移的治疗方法各有利弊，实际临床工作中应当合理优化各种治疗手段，针对不同的患者制定个体化治疗方案，优先保留患者的神经认知功能，提高颅内病灶控制率，使患者能最大的生存获益。