内源性大麻素系统在运动调控肥胖中的研究进展

尹 欢，王子健，孟凡雨，胡文同，陈 芳，王海军

(河北科技师范学院体育与健康学院，河北秦皇岛，066004)

肥胖(obesity)已成为全球性公共卫生问题，严重危害人们的健康，给社会和家庭带来了巨大的经济负担，预防和治疗肥胖是当前社会面临的一项重大课题。肥胖虽是一种非传染性疾病，但随着身体质量指数(body mass index, BMI)的增加，会诱发多种衍生疾病的发生概率，如2型糖尿病、心脏病、冠心病、焦虑抑郁症、高血压以及癌症等[1]。能量代谢稳态是维持机体各器官功能正常的前提，更是保持健康体质量的重要基础。当机体能量摄入长期超过能量支出时，多余热量在体内将促使脂肪细胞中的三酰甘油(triacylglyceride, TAG)代谢紊乱，导致能量代谢稳态失衡进而促进肥胖形成[2]。另外，肥胖也被认为是因中枢神经系统功能异常而引发的一类代谢性疾病[3]。调控过度进食行为、增强体力活动和维持能量代谢稳态是保持健康体质量的重要途径。在过去几年里，市场研发的通过介导神经元抑制食欲的减肥药物，对肥胖患者的治疗和代谢紊乱起到较好治疗效果，但因会带来一定的副作用(如焦虑症和抑郁症等神经疾病)而退出市场[4]。因此，寻找一种有效调控肥胖的健康绿色手段显得尤为重要。大量研究显示，运动是促进人类身体健康和保持健康体成分的重要手段[5～7]。食物奖赏不足是肥胖者产生过度进食的主要原因。前期实验研究显示，中等强度的运动可通过提高胰岛素信号转导，促进奖赏系统功能恢复，改善肥胖大鼠过度进食现象，进而有效控制体质量增长[8]。

内源性大麻素系统(endocannabinoid system, ECS)是一种广泛存在于脑内的信号传导系统，其在神经保护、食物奖赏、调节食欲和能量代谢稳态调控等方面发挥着重要作用[5，9]。Schulz[10]研究发现，长期规律的体育活动可通过调节内源性大麻素系统，降低肥胖发生风险。此外，ECS可通过调节奖赏系统(reward system)功能促进运动参与，与运动防治肥胖形成“良性循环”[11]。内源性大麻素系统的过度活化将促使肥胖者过量进食，同时能够加快脂肪合成进而促进了肥胖发生。长期运动锻炼能够改善肥胖者内源性大麻素系统的过度活化状态，有效降低肥胖及并发症发生风险。Tsai等[12]研究发现，运动锻炼能够降低代谢紊乱引起脂肪含量增多和全身炎症发生风险。每周进行8 h有氧运动可提高肥胖者体内的内源性大麻素系统调控酶脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase,FAAH)的活性，促使白色脂肪组织向棕色脂肪组织转化[13]。由此可见，内源性大麻素系统可能参与了运动防治肥胖的过程，进一步阐明其具体机制，能够为完善运动防治肥胖机理提供新思路。为此，笔者对国内外关于内源性大麻素系统在运动调控肥胖中的作用等研究进行了归纳总结，以期为调控体质量、控制靶向药物的开发和精准化减肥运动处方的制定提供理论依据。

1 内源性大麻素系统的构成与作用

内源性大麻素系统是一组具有生物活性的信号分子，主要由内源性大麻素受体(cannabinoid recep tor, CBR)、配体(endocannabinoid, ECB)及合成与降解内源性大麻素的酶组成[14]，受体和配体在机体的中枢和外周均有表达。大麻素受体主要有大麻素1型受体(endocannabinoidreceptor type 1，CB1R)和大麻素2型受体(endocannabinoidreceptor type 2,CB2R)两种，它们均属于G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor ,GPCR)。其中，CB1R主要在中枢神经系统表达[15]，CB2R主要分布并表达在外周免疫系统，在免疫系统中通过内外因子的释放与免疫性细胞的迁徙对其进行调控[16]。敲除CB2R可使小鼠抵抗饮食诱导的肥胖，并提高瘦素(leptin)敏感性[17]。而肥胖者CB1R过度活化将促进食物摄入，并加速脂肪合成[18]。提示CBR1和CBR2均与肥胖密切相关。另有研究发现，除上述两类受体外，还存在非GPCR类型大麻素受体如GPR55，PPR55，TRPV1，GPR18等[19]，但这些受体的功能尚未被完全阐明。Baskaran等[20]在动物实验中研究发现，激活TRPV1通道能够诱发白色脂肪组织褐变，进而防止肥胖的发生。进一步证实了非GPCR类型内源性大麻素受体与肥胖的发生同样密切相关。

ECB主要有花生四烯乙醇胺(N-arachidonoylethanolamine, AEA)、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoyl glycerol, 2-AG)、油酰乙醇胺(N-oleylethanolamine, OEA)、N-棕榈酰基乙醇胺(palmitoylethanolamine, PEA)、N-油酰乙醇胺、以及N-硬脂酰基乙醇胺等[18]。其中，AEA和2-AG是内源性大麻素系统中的典型配体，颇受学界关注。AEA是N-花生四烯酰磷脂酰乙醇胺(N-arachidonoylphosphatidylethanolamine, NAPE)在FAAH的作用下水解而成[21]，参与食欲与能量稳态的调节，与CB1R有很强的亲和力[22]。2-AG是体内二酰基甘油经过甘油二酰脂酶α和β的降解及单酰基甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase, MAGL)的水解而成，是CB1R和CB2R的主要配体[23]。内源性大麻素的主要调控酶有MAGL，FAAH，N-酰基转移酶(N-acylotransferase, NAT)，二酰基甘油脂肪酶(diacylglycerol lipase，DAGL)，甘油二酯脂肪酶，N-酰基乙醇胺水解酰胺酶等。FAAH和MAGL是调控内源性大麻素合成与降解的主要调控酶。Yoshida等[24]实验显示，高脂饮食诱导MAGL缺乏小鼠体质量的增加较野生型小鼠少，且不会产生胰岛素抵抗。此外，高脂饮食能够降低脂肪酸酰胺水解酶的活性与表达[25]。这提示肥胖的发生可能与内源性大麻素配体和调控酶的改变有密切联系。

2 内源性大麻素系统与肥胖的互动关系

肥胖产生的直接原因是机体摄入热量长期超过机体消耗的热量进而引发能量代谢紊乱所致[2,11]。肥胖不仅增加了心脑血管疾病等慢性疾病风险，而且还促进了焦虑、抑郁等精神类疾病的发生[26]。目前，全球有20亿人的体质量超过正常标准，每年近300万人死于与肥胖相关疾病。André等[27]研究发现，肥胖者体内存在ECS过度活化现象。首先，肥胖对内源性大麻素调控酶可产生重要影响。高脂饮食诱导肥胖小鼠脂肪组织内大麻素的合成酶与降解酶存在失衡现象[28]。有研究发现，在接受高脂饮食后，单酰基甘油脂肪酶缺乏小鼠体质量的增加比野生型小鼠少，且不会产生胰岛素抵抗现象[24]。Osei-Hyiaman等[25]研究还发现，高脂饮食可迅速降低脂肪酸酰胺水解酶活性。其次，肥胖还可对内源性大麻素配体产生影响。Miralpeix等[29]在高脂饮食喂养的小鼠实验中发现，高脂饮食会激活白色脂肪组织，2-AG上升为基础水平的4～6倍。此外，对183名肥胖女性健康饮食后血液中的ECB水平进行检测发现，健康饮食者与高脂饮食者比较，其体内的AEA与2-AG的水平显著降低[30]。Kuipers等[31]研究发现，高脂饮食诱导的肥胖小鼠体内2-AG、AEA和花生四烯酸(arachidonic acid, AA)水平出现上升。这表明肥胖者可能存在内源性大麻素系统过度活化现象。越来越多的证据表明，ECS可通过调节食欲、调控能量平衡和改变体力活动水平进而影响肥胖发生[27,32]。Mehrpouya-Bahrami等[33]研究发现，在小鼠体内注入CB1R拮抗剂能够改善饮食诱导的肥胖，同时调节了其代谢紊乱。Alshaarawy等[34]对比缺乏CB2R和同时缺乏CB1R和CB2R的高脂饮食小鼠，观察其代谢变化，认为CB1R在肥胖发生中扮演了更为重要的角色。综上所述，肥胖的发生与ECS之间存在一定的互动关系，具体表现在高脂饮食诱导肥胖会导致ECB合成酶与降解酶失衡，ECB水平会发生不同程度变化。同时，ECS的过度活化将破坏能量代谢稳态，增加机体内的脂肪储存，最终促进肥胖发生。

3 内源性大麻素系统与运动的互动关系

大量研究表明，内源性大麻素系统对运动有着很强的可塑性[5,35]。运动能够调控ECS的活性，参与内源性大麻素受体、配体及合成与降解酶的调节，但涉及其中的分子机制尚未取得一致认识[36-37]。此外，不同运动类型、不同运动强度和不同运动时间对ECS影响程度也不尽相同[38]。Liveira等[39]实验显示，12周有氧运动可以使受试者血浆中AEA水平显著降低。此外，Silva等[40]实验发现，有氧运动能够显著降低肥胖小鼠海马组织和纹状体中的CB1R水平。Raichlen等[41]对不同强度运动后跑步者的ECB水平进行监测发现，中等强度运动后体内的AEA发生明显变化，而2-AG的变化不明显。另有研究发现，低氧训练也可使肥胖小鼠体内2-AG水平显著降低[42]。Biedermann等[43]研究发现，长期运动能够显著降低血浆中AEA的水平，且运动距离与AEA水平呈负相关。这进一步佐证了运动对内源性大麻素水平可产生不同程度影响。

另一方面，内源性大麻素系统的激活对自主运动也起到了一定促进作用，能够激发人和动物的运动动机[9]。Schulz[10]研究表明，ECS可通过调节大脑奖赏系统功能促进运动参与。而内在的运动动机产生在很大程度上取决于运动奖赏[44]。多巴胺(dopamine, DA)作为奖赏效应最终的神经递质，与CB1R和γ-氨基丁酸(γ-aminobutynic acid, GABA)之间存在显著相关，内源性大麻素在中脑-纹状体参与对DA神经传递的调节[45]。运动动机的选择在很大程度上由CB1R的激活所决定。Muguruza等[46]研究指出，纹状体γ氨基丁酸(γ-aminobutynicacid,GABA)能神经元上的CB1R是控制跑步动机的重要靶点。剔除大脑GABA神经元中的CB1R会降低小鼠自主转轮运动动机[47]。由此可见，运动能够有效影响ECB和ECR表达，而内源性大麻素系统的激活是运动奖赏发生的重要环节。

4 内源性大麻素系统在运动调控肥胖中的重要作用

近年来有关内源性大麻素系统、运动和肥胖之间关系的研究引起了研究者广泛关注。内源性大麻素系统不仅有助于控制食欲和调节能量平衡，而且在控制肥胖的发生与发展中发挥着极为重要的作用[48]。Romero-Zerbo[49]研究表明，在机体的脂肪细胞、肝脏组织和肌肉组织均有一套完整的内源性大麻素系统。

首先，在肝脏组织中，CB1R可激活固醇调节元件蛋白(sterol response element binding protein-1c,SREBP-1c)，后者是脂肪酸生成的转录因子。同时CB1R还可激活乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶(fatty acid synthase, FAS)，二者均属于SREBP-1c的靶点酶，能够促进脂肪酸合成[25]。第一代控制肥胖发生的大麻素类药物利莫那班正是通过阻断CB1R信号达到控制体质量效果的。然而，遗憾的是利莫那班在控制体质量的同时还能够通过血脑屏障作用于中枢神经产生焦虑、抑郁等风险，并于2008年退出市场。运动还可使机体内AEA，CB1R，FAAH水平趋于正常。Yang等[42]实验研究发现，肥胖小鼠进行低氧运动时，通过下调CB1R和SREBP-1C和PPARg等脂类代谢信号减少肝脏脂肪蓄积，同时通过下调肝脏ECB活性改善脂质代谢，抑制肥胖发生。大量研究证实，耐力运动可通过抑制CB1R的表达降低高脂饮食诱导肥胖小鼠的内脏脂肪含量[50]。在肥胖者的脂肪组织中AEA，2-AG，CB1R均有上升趋势，体内脂联素、胰岛素和瘦素等激素水平也处于异常状态。CB1R的活化将对脂肪细胞分化与脂肪的形成产生影响。AEA在脂肪细胞分化前增多，外周循环血中的2-AG水平与腹部脂肪量成正比[51]。AEA可促进脂肪组织CB1R表达。表明在脂肪组织中，AEA，2-AG，CB1R可能通过不同方式影响肥胖的发生。You等[52]对30名肥胖女性进行饮食控制和运动干预，发现其腹部脂肪组织FAAH表达水平趋于正常。此外，Marzo等[53]研究发现，肥胖者通过为期1年的饮食控制结合运动训练，血清中AEA与2-AG分别下降7%和62%，体质量与腰围比例也均有所下降。由此可见，内源性大麻素系统与运动和肥胖存在着紧密的联系[9,14，54]。提示有效控制食欲结合有规律的体育运动对ECB影响效果可能更加明显。

此外，内源性大麻素系统还表达于肠道组织。有证据表明，肥胖者体内ECS紊乱与肠道微生物系统的失衡有关[55]。CB1R在胃肠道神经元的过表达，将促进胃肠道蠕动并发出进食信号。Denou等[56]实验表明，运动干预能够促使饮食诱导的肥胖小鼠微生物代谢指标趋于正常。提示运动可通过内源性大麻素系统介导肠道微生物系统功能改变。在中枢神经系统中，运动可诱发奖赏效应，有效促进内在运动动机的形成，提高体力活动水平，进而实现调控体质量的目的。

5 展 望

肥胖的发生与发展导致了多种慢性病及心理异常风险，严重危害了人们的健康，给社会和家庭带来了巨大的经济负担，预防和治疗肥胖已经成为运动科学、生物医学与神经科学等领域的研究热点。运动干预作为一种天然的绿色手段，不但对防治肥胖具有积极作用，而且可有效提高体适能水平。ECS作为一种广泛存在于脑内的信号传导系统，其过度活化将促进肥胖的发生与发展。运动干预可调节外周组织与中枢组织ECS的活性与功能，而ECS可通过调节奖赏系统功能促进运动参与，与运动防治肥胖形成“良性循环”。因此，内源性大麻素系统成为运动防治肥胖的重要潜在干预靶点，以此为视角来探寻其分子靶点对调控体质量靶向药物开发和制定精准化的减肥运动处方具有重要意义。今后的研究还需进一步阐明运动调控内源性大麻素系统活性的作用及机制。