骨膜蛋白在特发性肺纤维化发生发展中的作用机制研究进展

武晨，刘维英

1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2兰州大学第一医院呼吸与危重症科

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性的纤维性间质性肺病，发病机制仍不明确。目前普遍认为，在肺纤维化中，病毒感染、基因突变、吸烟、胃食管反流或辐射等因素可能对肺泡上皮细胞造成反复损伤，破坏了上皮细胞和间充质细胞之间的动态平衡，引起修复失调，包括成纤维细胞分化、肌成纤维细胞聚集和肺泡腔内胶原蛋白过度沉积，导致细胞外基质（ECM）在肺内沉积，造成肺结构改变，影响气体交换[1-2]。骨膜蛋白（POSTN）作为一种基质蛋白，POSTN可以通过与细胞表面受体结合传递细胞内信号，调节细胞与ECM之间的相互作用[3]。POSTN的结构包括N端的EMI结构域、中间4个串联的FAS1结构域和C端的选择性剪接变异区。EMI结构域可以与Ⅰ型胶原蛋白、纤维连接蛋白、Notch1结合，FAS1结构域与细胞黏合素C、骨形态发生蛋白（BMP）1结合。这些结构域与ECM的相互作用已被证实参与了胶原纤维的形成[4]。相关研究发现，POSTN在IPF患者的肺组织和血清中表达上调[5-6]，且POSTN基因沉默或给予POSTN中和抗体可保护小鼠免受博莱霉素诱导的肺纤维化。因此，探讨POSTN在IPF中的作用机制有利于为IPF的治疗提供新思路。现就POSTN在IPF发生发展中的作用机制相关研究综述如下。

1 POSTN在IPF中的表达变化

近年来许多研究表明，POSTN在IPF患者的肺组织中表达上调[6-8]，且IPF患者的成纤维细胞分泌了大量POSTN。常见的产生POSTN的细胞有成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞。目前已证实白细胞介素4（IL-4）/IL-13、BMP-2、转化生长因子β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）2、血管内皮生长因子、血管紧张素Ⅱ、组胺等可诱导POSTN的表达[9-13]。在炎症、机械牵拉、低氧等刺激下，POSTN的表达会明显上调。

POSTN的表达主要受IL-4/IL-13和TGF-β调控。在IPF中，辅助型T细胞2分泌的细胞因子明显增加，尤其是 IL-4 和 IL-13[14]。IL-4/IL-13 与其受体结合，激活JAK-STAT通路。IL-4首先激活JAK1、JAK3，随后激活 STAT6；IL-13首先激活 JAK1和TYK2，随后激活STAT6、STAT3。抑制或下调STAT6会降低POSTN的表达，这表明STAT6在POSTN的表达调节中有重要作用[15]。

TGF-β是肌成纤维细胞在组织修复过程中聚集、激活和分化的中心调节因子，在纤维化过程中起重要作用。在IPF患者的肺组织中，TGF-β相较于IL-13对于POSTN表达的调节更重要。有研究发现，TGF-β1/Smad信号通路可以促进POSTN表达[16]。在肺间质细胞中，POSTN和TGF-β可以相互调节，刺激分泌。在肺成纤维细胞中，POSTN/整合素αvβ 3/β5通路可以加强TGF-β/Smad2/3通路功能，在肺纤维化的形成中起重要作用[17]。在异常瘢痕组织中，POSTN可以通过RhoA/ROCK通路引起TGF-β1表达增高[18]。在变应性炎症中，POSTN可以增加嗜酸性粒细胞的黏附性，促进嗜酸性粒细胞产生TGF-β。同时，活化的嗜酸性粒细胞也可以通过TGF-β 诱导成纤维细胞产生 POSTN[15]。TGF-β 和POSTN的相互促进，最终导致肺纤维化。

2 POSTN在IPF发生发展中的作用机制

2.1 POSTN与ECM相互作用 POSTN可以作为连接的支架，将相互作用的ECM及蛋白连接在接近的结构域，同时POSTN的结构域也可与连接的ECM或蛋白相互作用，形成具有生物活性的复合体。

POSTN的EMI结构域与纤维连接蛋白结合，通过色氨酸残基相互作用[19]，也可以与Ⅰ型胶原蛋白、Ⅴ型胶原蛋白连接。纤维连接蛋白上也有与胶原蛋白的结合区域，POSTN可以通过EMI结构域直接或间接地参与胶原纤维的形成。POSTN的4个FAS1结构域与BMP-1的金属蛋白酶结构域结合，激活蛋白水解酶水解，释放出赖氨酰氧化酶（LOX）。LOX可以促进胶原分子的交联以维持胶原纤维的稳定。

研究证实，POSTN与TGF-β1通过促进ECM蛋白的产生和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，降低TGF-β1信号转导抑制剂基质金属蛋白酶1和Smad7的表达，共同参与异常瘢痕的形成[18]。NANRI等[17]发现，POSTN通过与整合素αvβ3/β5结合，作用于TGF-β通路，可以通过Smad3途径增强纤溶酶原激活物抑制物1、CTGF、胰岛素样生长因子结合蛋白3、IL-11等促纤维化物质的表达。而这些促纤维化物质对ECM的沉积起着重要作用。

2.2 POSTN引起肌成纤维细胞分化 在正常愈合过程中，肌成纤维细胞通过促使ECM沉积及诱导α-SMA表达而产生肉芽组织，愈合后肉芽组织被吸收，过多的肌成纤维细胞通过凋亡机制被清除，从而限制过量的基质沉积和纤维化。但如果不加以调节，就会导致ECM沉积过多，破坏正常的肺结构，所以肌成纤维细胞被认为是IPF的主要致病细胞[20-21]。

POSTN可以直接或间接引起肌成纤维细胞的分化。α-SMA表达是成纤维细胞转化为肌成纤维细胞的特征。ELLIOTT等[22]报道了POSTN缺失的小鼠α-SMA表达明显降低且与肌成纤维细胞的分化缺陷相关，这提示POSTN可以直接促进肌成纤维细胞的分化。此外，循环中的纤维细胞也是肌成纤维细胞的来源之一。但纤维细胞一旦进入肺组织后，不会直接分化成肌成纤维细胞。POSTN与αvβ1结合后使纤维细胞以旁分泌形式释放CTGF等促纤维化介质，间接促进肌成纤维细胞分化[23]。此外，TGF-β还可促进上皮细胞凋亡，抑制成纤维细胞凋亡，导致成纤维细胞积累并转化为肌成纤维细胞[24]。

在组织修复过程中，过多的肌成纤维细胞通过凋亡机制被清除，这一过程受损会引起病理性瘢痕和纤维化的形成。IPF可能发挥一定的抗凋亡机制。X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）在IPF患者的肺成纤维细胞中表达增加，被认为与IPF的抗凋亡机制有关。抑制XIAP的功能可以增强IPF对FAS介导的凋亡的敏感性[25]。POSTN可能通过诱导XIAP的表达直接参与肌成纤维细胞抗凋亡机制[23]。

2.3 POSTN促进成纤维细胞增殖 IPF患者的成纤维细胞与健康人相比增殖能力明显增强[26]。有学者在POSTN基因沉默的成纤维细胞中发现抑制细胞周期的基因表达上调，而促进细胞周期进展的基因表达下调，随后发现，在肺成纤维细胞异常增殖状态下，POSTN与αvβ3整合素结合后，通过E2F转录因子促进细胞周期蛋白E/周期蛋白依赖性激酶2复合体形成，从而促进成纤维细胞的细胞周期从G1期进展到S期，提高成纤维细胞的增殖能力[27]。

2.4 POSTN与炎症细胞因子相互作用 尽管肺泡腔慢性炎症是引起肺纤维化的机制这一假设仍存在争议，但小鼠模型实验已经表明，POSTN与炎症细胞因子相互作用有助于肺纤维化的发生[28]。研究者通常用博来霉素处理后的小鼠模拟IPF。博来霉素会造成上皮损伤，诱导中性粒细胞和巨噬细胞聚集形成的炎症。而炎症会引起各种趋化因子、细胞因子及生长因子表达增加，导致成纤维细胞、肌成纤维细胞、巨噬细胞、中性粒细胞激活、聚集和增殖，产生促纤维化作用，导致肺纤维化的发生。

IPF的发病过程中反复发生组织损伤，积累的POSTN可能会增强或维持IPF的炎症。同时，POSTN通过激活ERK及PI3K通路与TNF-α/IL-1α协同激活成纤维细胞中的NK-κB，产生各种炎症细胞因子和趋化因子，促进肺纤维化[29]。

近年研究认为，肺部细菌感染或微生物群的改变与IPF的发生有关[24]。一项研究表明，克拉霉素能够减弱IL-13诱导的POSTN表达[30]。这提示抗生素对肺纤维化的作用与抑制POSTN的表达有关。

综上所述，POSTN作为一种ECM蛋白可以与其他ECM结合，直接或间接参与胶原纤维的合成。POSTN与相应整合素结合可以促进成纤维细胞增殖，促进肌成纤维细胞分化，抑制肌成纤维细胞凋亡，并能与炎症细胞因子相互作用，引起肺纤维化。深入研究POSTN与相应整合素结合后引起肺纤维化涉及的信号通路和基因，可为IPF靶向治疗相关研究提供新的思路。POSTN及其对应的整合素也有望成为IPF诊断及预后的生物标志物。