幽门螺杆菌参与代谢相关脂肪性肝病发病相关机制研究进展

郭英忠，马颖才

1青海大学研究生院，西宁 810000；2青海省人民医院消化内科

研究表明，幽门螺杆菌与慢性胃炎、消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤等胃肠道疾病的发生有关。幽门螺杆菌还被证实与多种胃肠外疾病有关，包括代谢综合征、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）等[1]。MAFLD的发生与遗传、环境和行为方式等多种因素有关，被认为是代谢综合征在肝脏的表现。多项研究表明，幽门螺杆菌参与了肝脏疾病包括MAFLD的发病[2-4]。其中胰岛素抵抗（IR）被认为是幽门螺杆菌参与MAFLD发病的主要机制。由脂质代谢紊乱和脂肪酸在肝脏中积累引起的IR是联系幽门螺杆菌感染与肝脂肪变性的主要环节。幽门螺杆菌主要通过引起慢性炎症状态、改变脂质谱、调节脂肪组织分泌的相关激素等过程引起IR，在MAFLD发病中发挥作用。幽门螺杆菌还能通过改变胃肠道菌群和肠道通透性参与MAFLD的发病。另外，在特定基因型个体中，幽门螺杆菌可激活MyD88和TLR4等促肝脏纤维化信号分子表达，参与MAFLD的发生发展。现就幽门螺杆菌参与MAFLD发病机制相关研究进行综述。

1 幽门螺杆菌通过引起IR参与MAFLD的发病

1.1 幽门螺杆菌诱导慢性炎症参与IR IR是机体对胰岛素的敏感性下降，导致一系列代谢紊乱，如血糖、血脂改变。肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子水平的改变被认为与IR有关。研究表明，幽门螺杆菌通过介导IR环节参与MAFLD的发生。幽门螺杆菌感染可刺激促炎细胞因子TNF-α、干扰素-γ、白细胞介素（IL）1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等释放，形成“全身低度炎症状态”[5]。其中，TNF-α是重要环节。一方面，TNF-α通过激活IKK/NF-κB和JNK，抑制TNF-α自身磷酸化或上调胰岛素受体底物1酪氨酰的丝氨酸磷酸化，触发IR，从而使组织细胞对葡萄糖的利用减少，导致肝脏脂质沉积。另一方面，TNF-α促进脂肪分解并导致游离脂肪酸增加，造成内质网应激，通过多种方式影响胰岛素信号通路，如抑制脂肪酰基肌醇激酶p85亚基激活、阻止葡萄糖转运蛋白从囊泡转运到质膜、下调葡萄糖转运蛋白表达等，从而引起IR，最终导致血脂异常和糖代谢紊乱。一项随机对照研究发现，被饲喂高脂饮食伴幽门螺杆菌感染的小鼠肝脏中TNF-α、IL-1β表达上调，证实了炎症因子紊乱可引发IR。当然，该实验中，IR还可能与高脂饮食有关[6]。

幽门螺杆菌感染通过引起IR、促进炎症因子生成等增加MAFLD的发病风险。研究表明，在根除幽门螺杆菌后，脂肪生成谱、IR、瘦素、炎症因子等水平显著降低，HDL升高[7-9]。而且，MAFLD患者出现肝功能不全、空腹血糖和胰岛素水平升高、胰岛素抵抗评分（HOMA-IR）升高、脂质代谢紊乱、轻度炎症反应、高血压等也与幽门螺杆菌感染的严重程度呈正相关。

值得注意的是，幽门螺杆菌感染率在轻度、中度、重度MAFLD之间存在显著差异；在幽门螺杆菌阴性组和阳性组之间，MAFLD的肝脂肪变性程度也存在差异[10]。我国一项多中心横断面研究显示，幽门螺杆菌阳性组的肝肿大、MAFLD发生率及肝脏转氨酶、血压、空腹血糖水平显著高于幽门螺杆菌阴性组。幽门螺杆菌阳性、空腹血糖、总胆固醇水平、超声检查脂肪肝严重程度表现是MAFLD的影响因素[11]。然而，该研究为横断面研究，暂不能判定幽门螺杆菌和MAFLD的因果关系。

1.2 幽门螺杆菌改变脂质谱参与IR 幽门螺杆菌感染可导致游离脂肪酸在肝脏中积累，进而改变脂质谱，通过引起IR参与MAFLD的发生[12-14]。有研究表明，幽门螺杆菌感染可促进MAFLD向脂肪性肝炎（MASH）发展[15]，根除幽门螺杆菌后，MAFLD纤维化评分降低[16]。有学者对幽门螺杆菌根治患者进行随访，发现患者HDL-C水平增加，TG、LDL-C水平降低[17]。然而，也有研究认为幽门螺杆菌感染与MAFLD的肝脏脂肪变性加重没有显著相关性，而它可能是男性肝纤维化和肝硬化的危险因素[18-19]，根除幽门螺杆菌可能不会影响消化不良MAFLD患者的LFC、LFT、血脂和IR[20]。上述研究结果差异可能与样本量大小、疾病诊断标准及诊断方法不同有关。比如，幽门螺杆菌的诊断“金标准”是细菌培养或病理组织学检查，而13C尿素呼气试验受口服抗菌药物等的影响容易产生假阴性。此外，超声检查对脂肪变性较轻的患者，容易出现漏诊，这可能也会对研究结果产生影响。然而，目前大部分研究支持MAFLD与幽门螺杆菌感染之间的相关性，并且认为幽门螺杆菌主要通过改变脂质谱从而间接引起IR。所以，脂质代谢标志物，如LDL-C、HDL-C、TG等是幽门螺杆菌感染与MAFLD之间的重要介质。幽门螺杆菌感染伴代谢综合征患者有望通过控制体质量、血脂水平及根除幽门螺杆菌从而延缓MAFLD的进展。

1.3 幽门螺杆菌通过改变体内激素水平引起IR 近年研究表明，脂联素、胎球蛋白A、瘦素等激素的改变与IR有关。脂联素是一种脂肪细胞衍生的激素，参与葡萄糖调节和脂肪酸分解，与IR和MAFLD的发病有关。脂联素和TNF-α是相互拮抗的因子，幽门螺杆菌感染可能通过触发TNF-α水平上调、脂联素水平升高以平衡促炎级联反应。脂联素具有多种抗炎作用，包括抑制巨噬细胞功能和NF-κB活化等。脂联素可使肝脏脂质储存减少，抑制肝脏炎症改变。因此，当脂联素水平降低时，其控制线粒体内游离脂肪酸进入和氧化的作用随之减弱，导致肝细胞中游离脂肪酸积累。研究表明，与幽门螺杆菌阴性的受试者相比，感染幽门螺杆菌的患者血清脂联素水平更低[21]，幽门螺杆菌阳性患者更容易受到氧化损伤和发生脂肪堆积，进而进展为MAFLD。

多项研究表明，幽门螺杆菌可通过胎球蛋白A的介导诱导IR。胎球蛋白A是一种仅在肝脏中产生的糖蛋白，在炎症反应中起关键作用。现已证明胎球蛋白A可干扰胰岛素信号传导，主要是通过抑制胰岛素诱导的胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化来实现。MAFLD患者胎球蛋白A升高可能导致肝脏IR。研究表明，幽门螺杆菌阳性患者的胎球蛋白A和HOMA-IR水平高于阴性组，胎球蛋白A水平升高可能与MAFLD相关的IR有关[22]。然而，幽门螺杆菌感染与胎球蛋白A之间的关联尚存在一定争议。有研究表明，幽门螺杆菌感染患者的胎球蛋白A水平显著降低，在根除幽门螺杆菌后胎球蛋白A水平升高[23]。不同研究结果的差异可能是由于个体差异性、生活方式不同及对胎球蛋白A水平评估不够准确所致。

此外，瘦素也被认为是导致IR的激素之一。一些研究表明，幽门螺杆菌可以通过直接调节瘦素和生长素释放肽的分泌来调节能量稳态。幽门螺杆菌可能通过抑制瘦素从白色脂肪组织中的释放，调节肝脏硬脂酰CoA去饱和酶活性，加速肝脏脂肪沉积，增加VLDL-C水平，最终导致代谢综合征患者动脉粥样硬化风险增加。有学者发现，幽门螺杆菌阳性受试者的血清瘦素水平显著降低，在根除幽门螺杆菌后，与膳食相关的生长素释放肽和瘦素水平增加[24]。这说明瘦素水平降低可作为机体IR的标志物。国外一项研究发现，脂联素/瘦素比值可能较HOMA-IR在评估IR方面准确性更高[25]。

2 幽门螺杆菌通过影响肠道菌群和促进毒素产物的吸收参与MAFLD的发病

越来越多的证据表明，肠道微生物群改变可能与MAFLD的发病有关。人体胃肠道是一个由多种微生物群组成的生态系统，肠道微生物群在营养物质代谢和维持机体免疫平衡中发挥重要作用。肠道微生物与MAFLD之间的联系主要是通过改变肠道菌群和肠道通透性来实现的。一项横断面研究显示，与健康儿童相比，患有和未患有MAFLD的肥胖儿童肠道菌群组成均存在显著差异[26]。首先，肠道菌群通过影响机体的食欲信号、先天免疫系统、改变肠道中脂肪和脂溶性维生素的吸收等机制诱导肝细胞脂肪变。其次，微生物群和肠腔之间以小肠黏膜上皮作为屏障，肠道微生态改变可导致肠道屏障破坏及肠黏膜通透性增加。小肠细菌过度生长通过改变肠道通透性和Toll样受体表达，诱导肝脏炎症和纤维化反应。研究发现，在MAFLD患者中，肠道通透性增加的程度及小肠细菌生长情况与肝脏脂肪变性的严重程度相关。

幽门螺杆菌对肠道微生态改变的影响较大。首先，幽门螺杆菌引起的胃腺萎缩可能导致胃酸分泌减少，导致小肠细菌过度生长和肠道通透性增加，这可能会使胃肠道一些毒素吸收增加、细菌移位，内毒素和移位细菌参与MAFLD的发展及NASH的进展。人β-防御素1（hBD-1）可作为慢性肝病细菌移位的生物标志物，幽门螺杆菌感染可诱导hBD-1 mRNA表达。一项动物实验发现，长期幽门螺杆菌感染的小鼠其远端未感染肠道的菌群结构可发生改变[27]。其次，幽门螺杆菌感染还可能通过肝细胞中的Toll样受体信号转导激活炎症，并将炎症刺激物脂多糖等通过门静脉运送到肝脏，从而诱发MAFLD。此外，CagA阳性幽门螺杆菌已被证明可以改变肠道微生物群，导致细胞增殖和免疫表型改变。然而，这一假设需要通过随机对照试验在人群中进一步验证，并且应充分考虑混杂因素的相互作用。尽管近年来分析幽门螺杆菌影响肠道菌群及肠道通透性的相关研究不断增多，但现有证据不足以就最相关和最常见的细菌变化得出明确结论。因为不同种族、不同地区的人群因饮食结构、卫生习惯及遗传因素的影响，其肠道菌群分布会有不同。另外，有研究表明，不同地区的抗生素使用习惯也会影响肠道菌群的分布，因此，幽门螺杆菌感染究竟会通过哪些特定细菌的改变来影响MAFLD的发生，是未来需要进一步研究的问题。

3 幽门螺杆菌感染通过相关基因表达调控参与MAFLD的发病

部分研究表明，幽门螺杆菌感染在基因层面与MAFLD发病也有一定联系。有学者发现，幽门螺杆菌与MAFLD存在共同的遗传碱基。研究者将1992年—2016年关于幽门螺杆菌与MAFLD的数据进行分析，发现有267个基因与幽门螺杆菌感染相关，有687个基因与MAFLD相关，这些基因中有95个基因通过不同的调控机制同时参与幽门螺杆菌感染相关疾病和 MAFLD 的发生[28]。具有 Pro198Leu（PL）、Pro12Ala（PA）、Pro12Ala（AA）等基因型的个体伴幽门螺杆菌感染可以促进MAFLD的发生及发展，需要进行幽门螺杆菌根除治疗或调控基因表达等方式预防 MAFLD[29]。MyD88 和 TLR4 已被证明是促进MAFLD和肝纤维化的关键信号分子。幽门螺杆菌感染可激活MyD88、TLR4表达，从而促进MAFLD的发展[30]。Mac-2结合蛋白[31]和岩藻糖基化结合珠蛋白[32]也与幽门螺杆菌介导的MAFLD有关。肝细胞气球样变是NASH的典型病理改变，Mac-2结合蛋白和岩藻糖基化结合珠蛋作为新型生物标志物，可以反映肝细胞气球样变。另外，有研究显示中性粒细胞与淋巴细胞比率可以作为预测幽门螺杆菌感染患者合并脂肪肝的敏感指标[33]。

总之，多项研究表明幽门螺杆菌参与MAFLD的发病，相关机制涉及IR、肠道微生态和通透性改变以及基因变异和基因调控等。然而，目前的研究以横断面研究和回顾性研究为主，暂时不能明确幽门螺杆菌与MAFLD的因果关系，且缺乏以肝活检作为诊断标准的研究。未来需要以动物试验及队列研究进一步证实两者之间的联系及存在的可能机制。而且，MAFLD是多种因素共同作用的结果，根除幽门螺杆菌只是降低MAFLD发病率的措施之一，预防及治疗MAFLD还应采取综合措施。