肝纤维化的湿热机制探讨*

李墨辞 郭明章 吴同玉

肝脏从正常到纤维化乃至肝硬化是渐进发展的，不同阶段对应的中医病证不尽相同，可根据主要临床症状和体征辨为胁痛、黄疸、积证、鼓胀等病，证型以肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚为主。究其根源，传统中医更加侧重于疾病的横断面诊治，而对于疾病的发生发展预后，尤其是像肝纤维化这类慢性病，由于时代原因，难以做出系统的纵向研究[1]。现代医学对肝纤维化发生发展的认识，通常来说，有一个一般发展规律，即慢性炎症、脂肪样变性、肝细胞减少、弥漫性纤维化和肝内外血管增殖，其中，弥漫性纤维化标志着肝纤维化的形成。借鉴现代医学对肝纤维化的纵向研究来探析其中医病机对指导中医药治疗很有必要，尤其是加强中医药在肝纤维化早期的阻断甚至逆转作用。通过文献研究，发现慢性炎症是肝纤维化的一般起点，此时，通常不伴有明显症状。随着病理的不断发展，疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区不适等症状渐渐出现。慢性炎症多见病已愈未复者和病将起未作者，前者炎症逐渐减弱甚至消除，后者炎症逐渐增强直至发展成急性炎症发作。在肝病发生发展过程中，急性炎症发作可出现在各个阶段，其作为主要病理改变时机体可表现为以胁肋胀痛、纳呆腹胀、犯恶欲呕、大便不调、身目发黄、舌红、苔黄腻、脉滑数等肝胆湿热证表现。在治疗上，纤维化已成选用茵陈蒿汤清热化湿，纤维化未成可以考虑三仁汤行气化湿。

1 肝纤维化的一般发展规律

1.1 慢性炎症是肝纤维化的一般起点慢性炎症是以单核细胞、淋巴细胞、浆细胞为主要细胞浸润在炎症灶内，反映了机体对损伤的持续反应。炎症细胞发挥炎症作用而分泌的产物常常会破坏组织，在肝脏中，慢性炎症以库普弗细胞(Kupffer cell)，即肝巨噬细胞为主。肝脏慢性炎症常见于脏器病原微生物持续存在和长期暴露于内外源性毒性因子。乙型肝炎病毒是中国最常见的肝脏病原微生物，邪毒入里，正欲祛邪，交争于将军之官，脉流薄急，其势必烈，故常见胁肋胀痛、舌红、脉滑数；致力祛邪而失于疏泄，饮食不化，故可见腹胀纳呆、苔黄腻。已有报道证实部分炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)水平与乙肝患者疫病严重程度的相关性，并可考虑作为判断乙肝病情严重程度的指标[2]。长期酗酒无度，脾胃受损，运化失职，内生湿浊，郁而化热，可熏蒸肝胆，泛溢而黄。《金匮要略·黄疸病脉证并治》：“心中懊憹而热，不能食，时欲吐，名曰酒疸”，“夫病酒黄疸，必小便不利，其候心中热，足下热，是其证也”。嗜酒伤中，湿热内蕴，胃失和降故见不能食、时欲吐；湿热熏蒸于心则见烦闷不安；湿热下注或见足下热。肝脏代谢人体摄入的90%以上的乙醇，酗酒会造成以白细胞浸润为特征的肝脏炎症，可通过激活TLR通路促进Kupffer cell分泌炎症因子如IL-6、IL-8、IL-17等参与酒精性肝纤维化的发展[3]。情志不遂可致肝失疏泄，气机不畅，郁而化热。《素问·本并论》曰：“人或恚怒，气逆上而不下，即伤肝也”。肝气犯脾，饮食不化，湿浊内生化热，故情志不遂可致湿热内蕴，而湿热内蕴又可阻碍气机运行。张介宾于《景岳全书·郁证》提出“因郁致病”和“因病致郁”，提示情志内伤可发生在肝纤维化的任何阶段。出现明显症状体征的情志内伤多诊断为情志病，其中与肝纤维化联系较密切的情志病是焦虑症。炎症因子IL-1、TNF-α皮质醇(CS)等在焦虑症患者中比非焦虑症患者水平明显增高[4]。疏肝健脾养心法配伍中药联合西医治疗慢性乙型肝炎伴焦虑状态患者可显著降低体内炎症因子水平，抗肝纤维化疗效显著高于单纯西医治疗[5]。

炎症是湿热证的重要物质基础已得到普遍认同，且认为慢性炎症是肝纤维化的始动因素，急性炎症是肝纤维化不断加重的重要原因[6]。湿热内蕴，缠绵难愈，加之情志不遂等情况未能及时中断病程，肝纤维化可按照“湿—热—毒—瘀—虚”的一般规律发展[7]。但炎症不等于湿热证，湿热证多伴乏力、食少、腹胀、便溏、胁痛、舌红、苔黄腻、脉滑数等症状体征，而炎症轻微时可不伴明显的症状与体征，此时难以辨证。此外，炎症局部典型表现为红、肿、热、痛，而重症还可出现寒战、心悸等全身反应，与湿热证临床表现不符。可以推测：慢性炎症的机体正气与邪气相争程度轻微，但久久不愈易耗气伤阴；急性重度炎症表明正邪交争剧烈，病势变化皆源于此。所以《黄帝内经》曰：“上古之人，其知道者，法于阴阳，和于术数，食饮有节，起居有常，不妄作劳”，从炎症反应中认识这段话，应约束自身行为以调养身心，防止急性炎症出现。

1.2 脂肪样变性和肝细胞减少是疫毒为患的病理表现细胞脂肪样变性是脂肪性肝病的主要病理特征，根据脂肪肝的症状体征，多将其归属为“胁痛”“肥气”“肝癖”范畴，如《难经·五十六难》：“肝脏之积，名曰肥气”，《备急千金要方》：“肝胀者，胁下满而痛引少腹”。慢性炎症不愈，间或急性发作，湿热内蕴成毒，瘀阻肝络，肝伤阴体而失其用。清·尤在泾《金匮要略心典·百合狐蜮阴阳毒病证治》说：“毒，邪气蕴蓄不解之谓”，凡是可以强烈损害机体组织结构和功能的致病因素都可称之为毒邪。对于肝纤维化而言，其病理改变为机体脂肪组织大量分解，血液含过多的游离脂肪酸。现代医学认为肝脏是合成脂肪酸最主要的场所，故大量游离脂肪酸经血液入肝，此时，肝脏脂蛋白、载脂蛋白相对不足，导致肝细胞输出脂肪受阻而堆积于细胞内，引起脂质代谢紊乱，其结果就是肝细胞脂肪样变性和减少，可见游离脂肪酸的堆积也是中医“毒”的一种。肝细胞是脂肪代谢的重要场所，最常发生脂肪变，但轻度的肝脂肪变和肝细胞减少通常不会引起肝脏发生明显的形态变化和功能障碍，这个阶段机体也很少出现明显的症状与体征，少数人可因乏力、右上腹轻度不适、肝区隐痛或上腹胀痛等非特异性症状做一般检查时发现脂肪肝。实验室检查发现酒精性脂肪肝患者炎症因子TNF-α、IL-6的水平显著升高[8]。酗酒、病毒感染、情志不遂使肝脏湿热内蕴成毒，过食肥甘，脾失健运，湿热内生，致使肝胆失于疏泄，亦可发为毒。《景岳全书·胁痛》：“饮食劳倦而致胁痛者，此脾胃之所传也”。严重的肝脂肪变和大量肝细胞减少病势危重，可见壮热、呕吐、紫癜、黄疸等，病情复杂，损伤正气，而毒邪蕴积，缠绵日久，可夹痰阻滞经络，亦可结为癥积，和中医毒邪为患的表现一致[9]。动物实验已证实非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)小鼠的肝脏炎性因子水平显著升高，而升高的炎症因子如TNF-α、IL-1β、IL-6参与NAFLD的继发损伤[10]。

1.3 伴或不伴大量肝细胞减少的弥漫性纤维化是肝纤维化形成的标志慢性炎症和肝细胞脂肪变性可导致肝内广泛的胶原纤维增生，尤其是在伴随肝细胞坏死的情况下，肝小叶内产生大量胶原纤维。广泛增生的胶原纤维会向肝小叶内伸展，进而分割肝小叶，也可与肝小叶内原有的胶原纤维连接形成假小叶，即肝硬化。中医认为，湿热阻滞气机，湿困气阻热扰而酿毒，肝络瘀阻，积聚已成，血行不畅，漏于腹内而成鼓胀，溢出脉外则见吐血。朱震亨《丹溪心法·卷三·积聚痞块五十四》云：“血受湿热，久必凝浊”，叶天士将其归属于“络脉中凝瘀蕴热”，故肝脏再生紊乱可以认为是湿热酿毒成瘀的具体体现，可出现胁肋刺痛、舌质暗红、有紫斑、蜘蛛痣和肝掌等瘀血阻络的表现。《金匮要略·水气病脉证并治》：“肝水者，其腹大，不能自转侧，胁下腹痛，时时津液微生，小便续通”，提出了肝硬化腹水的临床表现。《杂病广要·吐血》：“肝藏血，肺主气。劳伤于血气，气逆则呕，肝伤而血随呕出也。损轻则唾血，伤重则吐血”，说明了肝伤导致吐血的病机。从病理学角度来看，肝硬化同时具有肝内纤维组织增生和肝细胞再生形成的结节以及小叶重塑的作用。若肝细胞减少不明显，仅有纤维组织增生，将其称之为肝纤维化则更为贴切，因为肝细胞再生的前提是肝细胞减少，故肝纤维化不伴有明显的肝细胞减少，纤维化肝脏体积增大而质地稍硬，肝硬化时肝脏体积不大反小而质地硬且粗糙，这在病毒性肝硬化中尤其明显。

肝纤维化诊断的标准是汇管区纤维性扩大伴少数纤维间隔形成，可见慢性炎症、脂肪样变性，甚至肝细胞减少都不能诊断为肝纤维化，而这些变化又是形成肝纤维化乃至肝硬化的必经过程，肝纤维化发展的同时，伴有显著的肝内外血管异常增殖，使肝窦狭窄、血流受阻、门静脉压力升高，而持续的血流受阻使得肝纤维化不断发展，必然导致肝细胞减少以及肝功能减退，出现营养不良、不规则低热等表现[11]。从中医来看，络脉瘀阻是肝纤维化的必然病机，气阴虚损、瘀血阻络为肝纤维化基本证型。

2 肝纤维化肝胆湿热证的探析

2.1 肝脏急性炎症的病因病机慢性炎症通常是肝纤维化的起点，而单纯的慢性炎症不足以引起肝纤维化。急性炎症是一种反应迅速、持续时间短、以渗出性病变为主的炎症，是机体对致炎因子的快速反应体现，其目的是将白细胞以及血浆蛋白运送到炎症病灶，进而杀灭致炎因子。外感湿热如久居湿热环境和湿热内蕴如肝炎病毒活跃、肝细胞大量坏死、体内代谢产物堆积等因素可能诱发急性炎症。正如薛生白所言：“湿邪停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热”。有学者认为外感湿热是肝纤维化发生的始发因素，而湿热内蕴是慢性炎症发展成纤维化的首要条件和重要因素[12]。

2.2 肝脏急性炎症的临床表现若短期内急性炎症反复发作，或是单次反应较强，可反映出一系列症状体征：由于动脉性充血、血流加快以及代谢旺盛会导致发热；渗出物的压迫和炎症介质的作用将出现肝区疼痛；肝脏急性炎症会导致肝细胞受损、血管壁扩张、红细胞破坏、炎性水肿，在这些原因的共同作用下可导致胆汁淤积出现黄疸；肝脏水肿发热，还会出现如口干口苦、脘痞纳差、倦怠乏力、大便黏滞、舌红、苔黄腻、脉弦滑数等肝胆湿热证的临床表现。结合前文慢性炎症的机制和表现，推测慢性炎症是肝纤维化的始动因素和重要病理基础，急性炎症是肝胆湿热证的重要病理机制。炎症因子升高不单见于肝脏急性炎症，而血清酶是特异性检测的可靠指标，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)在急性肝炎时显著升高，可高于正常值20倍以上，同时血清总蛋白和清蛋白降低，可用于辅助诊断肝胆湿热证。急性炎症可以发生在肝纤维化进程的任何阶段，而且毫无疑问会加速肝纤维化的进程，此时，抗炎治疗就显得尤为重要[13]。湿热久蕴而成毒时还可见γ-谷酰胺转肽酶(γ-GT)升高，血脂亦升高，但在肝病急性加重时不升反降，若见黄疸还可兼有总胆红素(STB)、结合胆红素(CB)等升高。热毒瘀阻肝络还可见肝纤维化标志物透明质酸(LN)、层黏连蛋白(LN)、转化生长因子-β1(TGF-β1)升高。

2.3 不同脏腑湿热证的临床表现异同湿热证在不同脏腑可表现出不同的症状，除肝胆湿热外，常见的湿热证有大肠湿热、湿热蕴脾和膀胱湿热等，其共同点在于湿热为患，故多有身热不扬、肢体困倦、胸闷脘痞、舌苔黄腻、脉滑等湿热表现。大肠湿热者腹痛泄泻、甚则暴注下泻；湿热蕴脾则多伴腹胀、纳呆、便溏；膀胱湿热则以小便频急、灼涩疼痛为主要表现。肝胆湿热与其他湿热证的鉴别症状主要是胁痛、黄疸、脉弦滑数等。有研究[14]发现乙型肝炎肝胆湿热证与脾胃湿热证之间的差异为蛋白有人癌胚抗原相关细胞黏附分子1(CEACAM1)、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)、人膜突蛋白(MSN)，可作为区别两者的客观指标。

2.4 肝脏纤维化不同阶段的肝胆湿热证治疗对于肝纤维化肝胆湿热证，肝纤维化中西医结合指南[15]选用茵陈蒿汤来清热祛湿。在动物实验中已证实茵陈蒿汤是干预DMN大鼠肝纤维化向肝硬化发展的有效方剂，并通过进一步实验证实了茵陈蒿汤可抑制DMN肝纤维化大鼠促炎库普弗细胞的经典激活，提升分解细胞外基质成分的基质金属蛋白酶-9(MMP-9)活性，抑制肝细胞凋亡[16，17]。说明茵陈蒿汤的作用不仅是消炎，还有以大黄为主的逐瘀作用，肝纤维化非短期医药可愈，而茵陈蒿汤方中有大黄利湿退黄、逐瘀痛经，久服伤人正气。此外，在肝脏纤维增生不明显的慢性炎症、脂肪变性阶段的肝病肝胆湿热证选用茵陈蒿汤不太切合。

肝胆湿热治法是清热利湿，对于急性炎症所导致的肝胆湿热，消炎仍然是有必要的，针对病因治疗也是一个不可或缺的手段，而纤维化不明显，抗纤维化治疗就显得无的放矢。从病程来看，急性炎症发作较早，病情尚轻，用黄芩、黄连、栀子等苦寒清燥之品尚早；从病位来看，肝胆皆在下焦，藿香、白芷、苏叶等辛温宣透，芳香化湿的药品略有不当；从病势来看，“见肝之病，知肝传脾”，白蔻仁、薏苡仁等健脾益气药可以选用。考虑到这些情况，可以选用三仁汤宣畅气机，清利湿热。

3 结语

肝纤维化的中医化病程梳理对中医药防治尤为重要，湿热既是病因，也是病机，在纤维化演变中还是起源之一，故对于肝胆湿热的分子生物学机制研究十分有必要。炎症和湿热证有着千丝万缕的联系，从消炎的角度可以一定程度上为中医药提供治疗方案以及评价中医药对肝纤维化肝胆湿热证的治疗效果，但消炎不等于治疗湿热，在肝纤维化不同阶段，肝胆湿热证的分子生物学机制或有差异，即便是早期的肝胆湿热证也是包括了自由基活化、肠道微生物异常等[18]机制共同作用的结果，与同期其他证型之间在代谢组学[19]也有差异。所以对于肝纤维化肝胆湿热证的分子生物学机制的研究仍需要不断深入。