肠道菌群与多囊卵巢综合征代谢异常的研究进展

杨茹，胡文胜，包晓燕，黄烨佩，叶莎，黄坚

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性常见的内分泌疾病。全球范围的患病率为10%～15%[1]，中国育龄女性的患病率为5.6%[2]。PCOS患者常合并有胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖、高胰岛素血症和代谢综合征等疾病。近年PCOS患者的代谢异常受到了广泛的关注，肠道菌群与多种代谢疾病密切相关，是维持人体健康的微生物器官，研究发现PCOS患者的肠道菌群发生改变，且肠道菌群的失调与PCOS的发生发展密切相关[3-4]。本文综述PCOS代谢异常与肠道菌群相关性的研究进展，探讨其可能的发生机制和新的治疗方向。

1 肠道菌群的概述

人体肠道是体内最复杂的网络之一，居住着数以万亿计的微生物，包括细菌、古细菌、真菌、原生生物和病毒，细菌是主要的“居民”。这些细菌包含800个物种和7 000多个菌株，大约1014个，总质量1～2 kg[5]，被称为人类的第二基因组。肠道中存在的正常菌群是拟杆菌（Bacteroides）、乳杆菌（Lactobacillus）、大肠杆菌（Escherichia coli）和肠球菌（Enterococcus）。肠道菌群通过物质交换和能量运输为机体提供营养，在人体免疫调节、新陈代谢和营养物质吸收中发挥重要作用。肠道菌群失调导致肠道通透性增加、内毒素血症、IR、全身炎症、肥胖和代谢紊乱。肠道菌群与各种慢性代谢疾病之间存在密切关系，包括2 型糖尿病、肝硬化[6]、结直肠癌和关节炎，甚至脑部疾病，如阿尔茨海默病[7]等。

2 肠道菌群与PCOS的相关性研究

PCOS是复杂的内分泌代谢疾病，而肠道菌群参与人体多种代谢活动，PCOS患者肠道菌群的变化成为近年研究的热点。Torres等[8]研究了163例绝经前女性：73例PCOS 患者、48例健康女性和42例患有卵巢多囊样改变（polycystic ovarian morphology，PCOM）但非PCOS的女性，发现PCOS患者的肠道菌群α多样性（整体物种丰富度，即肠道微生物中的细菌种类）和β多样性（微生物群落组成）较健康女性下降，PCOM患者的肠道菌群多样性在两者之间，PCOS患者肠道的微生物群，如链状杆菌属和坎德勒菌属的丰度增加。同时，这种改变的趋势与患者的血清雄激素水平升高有关。Qi等[9]将健康女性和PCOS患者的粪便通过经口灌洗的方式移植到2组小鼠体中，结果表明与对照小鼠相比，移植PCOS患者粪便样本的小鼠出现IR、卵巢囊肿样卵泡数量增加，以及睾酮和黄体生成激素水平升高等PCOS样表现。可见，在PCOS的发生和发展中，肠道菌群可能发挥独特的作用。

3 肠道菌群在PCOS发病机制中的作用

3.1 短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）含量影响IR发生肠道菌群分解有机物质产生的3种主要SCFA为乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFA与血糖调节、炎症反应和性激素水平密切相关，在增加肠道屏障、调控能量摄入和调节免疫等方面发挥重要作用。Zhang等[10]研究发现PCOS患者肠道中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的含量较健康女性显著降低约30%～66%，给予PCOS患者益生菌治疗10周后，PCOS患者肠道乳杆菌的丰度明显增加，肠道SCFA水平也显著升高，促进了胰岛素的分泌。Hong等[11]在小鼠的高脂肪饮食研究中给部分高脂饮食的小鼠补充丁酸盐，有效防止了小鼠IR和肥胖的发展。另有研究显示增加膳食纤维和补充丁酸盐可以减少肥胖的发生，并提高胰岛素敏感性[12]，PCOS女性IR发生率在25%～70%[13]，SCFA与肠内分泌细胞、肠上皮细胞和胰岛中的G蛋白耦联受体43（G-protein coupled receptor 43，GPCR43）和GPCR41结合，增加胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）的产生[14]。此外，SCFA与肠道L细胞和胰腺β细胞中的GPCR119结合，GPCR119激动剂通过刺激肠道GLP-1分泌、改善胰腺β细胞功能和胰岛素分泌，降低血糖。因此，SCFA通过激活GPCR发挥作用，提高胰岛素敏感性[15]。

3.2 支链氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）影响胰岛素敏感性BCAA是一种潜在有害的微生物调节代谢物。肠道微生物群能够合成BCAA：亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸[16]，肠道菌群可以通过BCAA影响胰岛素敏感性[17]。Pedersen等[18]通过小鼠模型模拟了肥胖或长期高脂饮食的PCOS患者的代谢状态，喂食2周高脂饮食的小鼠血液中的BCAA水平较正常饮食的小鼠增加，喂食3周后，它们出现了不同程度的IR。其可能的机制是BCAA代谢紊乱可能通过改变糖代谢或诱发炎症加剧IR，导致PCOS的发生。

3.3 内毒素血症促进PCOS慢性炎症脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）也称细菌内毒素，是革兰阴性菌细胞壁的重要组成成分。人类肠道中的拟杆菌和埃希菌属于革兰阴性菌。肠黏膜损伤后LPS进入循环中，形成内毒素血症，通过脂多糖结合蛋白（LPS-binding protein，LBP）、CD14和骨髓分化因子2（bone marrow differentiation factor-2，MD-2）被免疫细胞表面的Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）识别并结合，激活了广泛的细胞信号通路，募集下游衔接分子如肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor α，TNF-α）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）等炎症因子的表达，激活炎症反应。此外，LPS还可以激活血清激酶c-Jun N端激酶（jun N-terminal kinase，JNK）和IκB激酶（inhibitor of nuclear factor-κB kinase，IKK）诱导胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）丝氨酸磷酸化，导致IR[19]。有研究给2组小鼠分别喂食正常和高脂肪饮食，4周后，喂食高脂饮食的小鼠变得肥胖出现IR迹象，高脂饮食组小鼠血中LPS浓度较对照组高2～3倍，将LPS皮下注射到喂食正常饮食的对照组小鼠中，4周后，对照组的小鼠变得肥胖并产生IR[20]。IR被认为是PCOS患者代谢异常的核心，促进了PCOS 患者的慢性炎症状态。

3.4 性激素水平影响肠道菌群的结构PCOS是一种高雄激素和低雌激素驱动的疾病。Kelley等[21]用来曲唑诱导的高雄PCOS小鼠模型的肠道菌群多样性下降。Barroso等[22]发现在出生后24 h内暴露于高雄激素水平环境的雌性大鼠的肠道菌群多样性降低，并且成年后代谢性疾病的风险增加，这表明患有PCOS的女性后代的早期雄激素暴露可能导致其肠道微生物群和代谢功能的长期改变。微生物分泌的β-葡萄糖醛酸酶可以将雌激素从结合形式代谢为去结合形式[23]。肠道微生物群多样性的减少会降低β-葡萄糖醛酸酶的活性，导致雌激素和植物雌激素去结合，循环中雌激素减少，从而减少了雌激素受体的活性形式，可能导致代谢性疾病如肥胖、代谢综合征和心血管系统疾病的风险增加及认知能力的下降[24]。

3.5 脑-肠轴功能紊乱影响PCOS患者的情绪和免疫脑-肠轴是大脑和肠道之间的信息交流系统，是由中枢神经系统、肠神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴和肠道形成的神经内分泌-免疫网络[25]。肠道菌群代谢异常会导致肠道内肽类、细胞因子和炎症因子的分泌异常。多种胃肠激素与脑-肠轴相互作用，研究表明PCOS患者胃肠激素分泌紊乱，GLP-1水平较正常降低[26]，其在延缓胃排空、调节食欲、减轻体质量、促进胰岛β细胞增殖和刺激胰岛素分泌等多种功能中起着重要的作用。因此，脑-肠轴可能是未来PCOS患者IR治疗的新靶点。

4 PCOS患者肠道菌群异常的治疗

PCOS影响女性各个生理阶段，年龄和就诊需求以及PCOS临床表现的不同，决定了PCOS的治疗应采取个体化方案。许多研究和指南推荐生活方式干预作为PCOS的一线治疗，饮食改变可以快速改善肠道菌群的相对丰度和种类[27]。研究发现益生菌可调节肠道菌群，治疗代谢性疾病，使受高脂饮食严重影响的肠道菌群恢复到正常状态[28]。粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是近年的研究热点，FMT将健康供体粪便中的微生物通过鼻胃管或鼻肠管引入患者小肠，直接快速改变新宿主肠道菌群的组成并治疗疾病。结肠中肠道菌群的变化可导致艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）[29]。FMT 已被提议为CDI 的一种治疗选择[30]，但用其治疗PCOS尚需进一步研究。

PCOS从临床表现上属于中医不孕症、月经稀少、月经后期和闭经等范畴[31]。黄连能促进肠道有益菌生长，抑制有害菌生长，黄连的活性成分黄连素通过调节肠道菌群起到降脂、降糖和显著改善IR的作用。周雨禾等[32]的研究纳入了90例PCOS合并IR的女性，将其随机分为对照组和试验组，分别使用二甲双胍治疗和二甲双胍联合加味黄连温胆汤治疗，3个月后试验组空腹血糖、空腹胰岛素水平和稳态模型胰岛素抵抗指数均低于对照组，试验组治疗后普雷沃菌和双歧杆菌丰度较治疗前升高且高于对照组（P＜0.01），拟杆菌和大肠埃希菌丰度降低且低于对照组（P＜0.01），提示了加味黄连温胆汤联合二甲双胍能调节肠道菌群，从而起到调节IR和改善糖代谢的作用。因此，中药可以成为治疗PCOS的一种选择。

5 结语

综上，PCOS与肠道菌群间存在复杂、密切的相互作用。PCOS的发病机制和病理生理过程与肠道菌群的结构和功能之间的关系需要进一步研究。深入了解肠道菌群与PCOS代谢异常的关系，为基于肠道菌群为靶点的PCOS及代谢性疾病的预防和治疗提供了新思路。每个个体都拥有一套独特的肠道菌群，健康肠道菌群的概念需要量化指标，大样本量的数据有待进一步收集与分析，PCOS患者肠道菌群的调节，为个性化治疗提供了新的目标和选择。此外，FMT已经用于临床医疗中，肠道微生物群的操作是否可用于治疗PCOS仍需要进一步阐明。