钠-葡萄糖耦联转运体2抑制剂在急性心肌梗死合并糖尿病患者中的应用前景展望

刘畅畅 苏利芳 汪雁博

(河北医科大学第二医院心血管内科，河北 石家庄 050000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指持续缺血缺氧导致的心肌坏死[1]。据中国的数据统计，AMI患者的死亡率逐年增加，2002—2018年中国城市AMI患者死亡率为16.46/10万～62.33/10万，且农村地区的死亡率远超过城市地区[2]。AMI合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者与不合并T2DM的患者相比，预后更差。有数据[3-4]表明，合并T2DM的AMI患者的心血管死亡率是不合并T2DM的AMI患者的1.79～2.68倍，甚至更高。血糖控制不佳不仅会导致严重的代谢紊乱，还会导致血管的内皮损伤和动脉粥样硬化进展[5]，常合并多支血管病变或心肌损伤等严重情况[6]。因此，寻找一种既具有良好的降血糖作用，又能保护心肌的药物，对AMI合并T2DM患者的治疗极为重要。2014年钠-葡萄糖耦联转运体2(sodium-glucose linked transporter 2，SGLT2)抑制剂达格列净获得美国食品和药物管理局的批准用于T2DM的治疗。在DAPA-HF研究中，研究者最先发现了达格列净所具有的良好的心脏保护作用[7]，因此SGLT2抑制剂被推荐用于心力衰竭(心衰)患者的治疗中[8]。然而，SGLT2抑制剂在AMI合并T2DM患者的应用经验和相关研究尚少，现对SGLT2抑制剂在AMI合并T2DM患者中的应用前景进行综述，从而为临床工作提供新思路。

1 SGLT2抑制剂在AMI合并T2DM患者中应用的潜在获益和主要机制

继DAPA-HF研究之后，EMPA-REG OUTCOMES、CANVAS和DECLARE-TIMI 58等研究[7，9-11]均证实了SGLT2抑制剂在心血管结局方面的获益。在2021年ESC心衰指南中将SGLT2抑制剂作为Ⅰa类推荐，建议对心衰患者早期使用SGLT2抑制剂改善其远期预后[8]。

与其他降血糖药相比，SGLT2抑制剂在心血管方面的积极作用成为其优势所在。有研究[12]发现与未使用二甲双胍治疗的首次AMI患者相比，二甲双胍虽能降低血糖水平，但其与该人群主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的发生风险增加相关。与格列齐特和利拉鲁肽等降血糖药相比，SGLT2抑制剂同样表现出其降血糖效果及心血管结局的获益。因此相对于其他降血糖药，SGLT2抑制剂无论是在全因死亡率和因心衰再入院率，还是在致死/非致死性心肌梗死发生率上，均能表现出对心血管的保护作用[13]。最新研究[14-18]表明，SGLT2抑制剂不仅具有有效的降血糖作用，而且具有减少心肌梗死面积、降低血压及血脂水平、降低交感神经活性、降低心肌耗氧量以及减少炎症因子释放/炎症反应等多种机制，这提示在AMI合并T2DM患者中应用SGLT2抑制剂可进一步改善患者的心功能及预后。

1.1 降低血压、血糖和血脂水平，控制心肌梗死危险因素

高血压是中国乃至全球心血管原因死亡的常见危险因素。对于包括AMI在内的冠心病患者，要求血压水平控制在<130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，年龄>80岁的患者目标血压为<150/90 mm Hg[14]。SGLT2抑制剂可降低血压水平，其机制不仅包括抑制SGLT2所产生的钠尿作用，还通过改善全身血管内皮功能、动脉僵硬度指数及肾阻力指数[19]，进一步帮助AMI患者将血压控制在适合的范围内，从而降低MACE的发生率[20]。

长期的高血糖无疑会加重AMI患者的动脉粥样硬化，增加患者的死亡风险[6]，适当地降低血糖水平能减少AMI患者MACE的发生。SGLT2抑制剂在T2DM患者中的降血糖效果明显，普遍被推荐于血糖控制不佳的患者，能有效降低T2DM患者糖化血红蛋白及空腹血糖水平[15，21-22]。临床上AMI患者在急性期常会出现应激性高血糖，其会增加患者的全因死亡率，并且减弱患者心肌缺血预适应过程，以致于心肌发生严重损伤，此时降低血糖对心脏及血管具有保护作用，同时在一定程度上可改善AMI患者的预后。相关研究[23]探究了达格列净对AMI合并应激性高血糖患者的作用效果，结果发现达格列净不仅能有效降低AMI患者的急性期高血糖，同时还能进一步改善心脏功能。因此对于AMI合并T2DM的患者，尽早地使用SGLT2抑制剂既可有效降低AMI患者应激性血糖升高带来的不利影响，也可通过长期平稳降血糖来控制T2DM的进展，从而发挥对心脏的保护作用。

目前SGLT2抑制剂对血脂的影响及机制仍不明确，有研究[16]表明SGLT2抑制剂能降低小而密低密度脂蛋白水平，增加高密度脂蛋白胆固醇水平，但也会增加低密度脂蛋白胆固醇水平；另外一项研究[24]认为SGLT2抑制剂的心血管保护作用与低密度脂蛋白胆固醇的水平无关。因此后续需更多的试验来探究SGLT2抑制剂对血脂的影响及相关机制。

1.2 改善心脏泵血功能以及降低MACE的发生风险

左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)能反映心脏收缩功能，LVEF的变化在很大程度上能反映心脏功能的变化。有研究[25-26]发现，早期应用SGLT2抑制剂能更好地保护心脏功能，包括延缓心室重塑和改善心脏射血功能，并减少MACE的发生。另一项研究[27]发现，在高敏肌钙蛋白≥14 ng/L的患者中，使用SGLT2抑制剂似乎能带来相比于其他患者更多更好的心脏保护效果。据此，推测在AMI患者中使用SGLT2抑制剂能带来更多的获益，这为未来在AMI合并T2DM患者中推荐使用SGLT2抑制剂提供了一份较为有力的证据。所以SGLT2抑制剂或许能在改善AMI患者心功能方面发挥作用，为提高患者生存以及生活质量带来新的选择。

1.3 强化抗凝和抗血小板的治疗效果

抗凝和抗血小板治疗是AMI患者的基础治疗，能抑制血栓的形成和发展，并可预防经皮冠状动脉介入治疗后支架内血栓形成。对于合并T2DM的AMI患者，其血液黏度较大，血流速度相对较慢，常存在高凝状态，易发生血栓和缺血事件，因此强化抗凝及抗血小板治疗尤为重要。在一项临床研究[28]中，研究者们应用达格列净对冠心病合并T2DM的患者进行治疗，经过为期半年的随访，发现多数患者监测凝血酶时间及活化部分凝血活酶时间均延长，提示达格列净可能具有强化抗凝效果的协同治疗作用。尽管目前尚不清楚其机制，但该研究提示SGLT2抑制剂在冠心病接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中具有良好的保护作用及安全性，使笔者看到SGLT2抑制剂在AMI合并T2DM患者中的应用前景。

1.4 调节离子交换过程和保护心肌细胞

SGLT2能抑制钠氢交换，缓解钙超载，发挥心脏保护作用。钠氢交换体(Na+/H+exchanger， NHE)是一组膜蛋白，介导细胞内H+与细胞外Na+的交换，从而调节细胞内pH值。NHE有10种亚型，其中NHE1是心肌中表达的主要质膜亚型[29]，NHE1活性增加可引发导致心脏肥大的基因表达。不仅如此，NHE的激活及钙超载与心肌细胞凋亡有关[30]，倘若NHE在衰竭的心脏中被激活，可导致 Na+和Ca2+心脏超负荷，进一步加快心肌细胞凋亡及心衰的进程。AMI患者心肌细胞内Ca2+浓度升高，其与缺血心肌细胞的死亡机制相关[31]，SGLT2抑制剂能抑制NHE，减少心肌细胞内Na+和H+的交换，从而降低细胞内Na+浓度，因此Na+与Ca2+的交换减少，细胞内Ca2+浓度降低[30]。一项关于恩格列净的研究[32]表明，在兔的心肌细胞中，发现应用恩格列净对NHE产生抑制作用，且不依赖于恩格列净对SGLT2的抑制作用。上述研究结果提示，SGLT2抑制剂可能具有抑制NHE的作用。通过既往研究，可确定的是SGLT2抑制剂可通过抑制NHE的过程来发挥保护心脏功能的有益作用，包括抑制Na+/H+交换，降低心肌细胞钙负荷，延缓心肌细胞凋亡进程，改善心肌梗死及心衰患者预后。

1.5 促进酮体生成以及降低心肌耗氧

关于酮体对动脉粥样硬化的影响有许多不同的观点。有研究[33]表明，β-羟基丁酸在体内或体外治疗可提高胆固醇转运蛋白的蛋白质水平，并且能减少脂质积累。它还改善了巨噬细胞和动脉粥样硬化斑块中的自噬，这些斑块在胆固醇外排的步骤中起重要作用。除此之外，酮体在心肌代谢中也起着重要作用。Ferrannini等[34]假设血中β-羟基丁酸升高为高危糖尿病患者提供了显著的心脏保护作用，通过计算，他们发现在心脏活动中，β-羟基丁酸能增加心脏做功的量，同时减少氧耗，从而将心脏效率提高了24%，这可能对能量供需失衡的心肌梗死后衰竭的心脏特别有益。有中国学者[35]发现，β-羟基丁酸能通过促进组蛋白乙酰化，增强心肌细胞内FoxO3基因的表达，进而抑制胱天蛋白酶-1介导的细胞焦亡，减轻心肌缺血再灌注损伤，发挥保护心肌的作用。许多研究表明，在使用SGLT2抑制剂后，患者β-羟基丁酸水平相对基线水平升高，提示其与心脏保护作用相关[34]，但目前仍缺乏直接的研究加以证实。最新研究[36]表明SGLT2抑制剂不仅可通过提高β-羟基丁酸的水平来预防糖尿病患者的亚临床急性肾损伤和心肌损伤，而且可通过降低氧化应激和炎症水平来预防AMI合并T2DM患者经皮冠状动脉介入治疗后的造影剂肾病。因此，SGLT2有望成为缺血性心肌病防治以及介入治疗围手术期心肾功能保护新的药物选择。

1.6 降低交感神经活性以及改善远期预后

高交感神经活性对心脏、脑和肾脏均有损害。对于AMI患者，降低交感神经张力，可有效降低患者血压，同时还能控制其心室率，在心脏保护方面起到积极作用。多项动物实验[37-38]发现，在使用SGLT2抑制剂处理的小鼠中，其交感神经活性显著减低，提示SGLT2抑制剂具有多重机制。在临床应用中，研究者们发现在使用SGLT2抑制剂一段时间后，患者的心率及血压均有不同程度的降低，因此认为这些表现可能与SGLT2抑制剂降低交感神经张力有关。在EMBODY试验[39]中，为探究恩格列净对AMI合并T2DM患者心脏交感神经活动的影响，纳入96例患者随机分为恩格列净组(46例)和安慰剂组(50例)，比较两组心率变异性及心率震荡。结果只有恩格列净组在心率震荡中有显著改善(P=0.01)，提示在 AMI合并T2DM患者中早期给予 SGLT2 抑制剂可能有效改善心脏神经活动，降低心脏交感神经活性，且不会发生不良事件。

1.7 降低炎症反应和减少心肌梗死面积

在AMI患者中，缺血导致各种病理生理学过程，并产生强烈的炎症反应[40-41]。此外，恢复血流会产生“二次打击”现象，称为缺血再灌注损伤，很多情况下，缺血再灌注损伤比原发性缺血导致的后果更为严重。缺血再灌注损伤由多重机制引起，包括活性氧和炎症反应的产生[42]。通常中性粒细胞是梗死区首先检测到的白细胞，其次是单核细胞和淋巴细胞，释放蛋白酶和细胞因子，并吞噬坏死碎片[43-44]。越来越多的证据[40，45-47]表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值和中性粒细胞与血小板比值可被视为全身性炎症的生物标志物，并与各种心血管疾病的不良临床结局相关。最近的研究[48-50]表明，炎症状态与AMI患者的梗死面积和不良临床结局相关。一项多中心的国际研究[18]纳入583例AMI患者，探究了SGLT2抑制剂与其他降血糖药治疗AMI合并T2DM患者的队列中，应激性高血糖、炎症指标和梗死面积之间的关系，结果发现在使用SGLT2抑制剂的患者中，炎症指标水平更低、梗死面积更小，并且与血糖水平的高低无关，提示SGLT2抑制剂具有抑制炎症反应和减少梗死面积的作用。

众所周知，高敏C反应蛋白、白介素(interleukin， IL)-6、IL-8、IL-1β和肿瘤坏死因子-α等炎症因子与AMI梗死面积大小或严重程度相关[49-51]。在一项研究中，发现SGLT2抑制剂可能通过降低尿酸与胰岛素浓度等相关机制抑制高敏C反应蛋白、IL-6和IL-1β等炎症因子[52]，从而表现出更多的心血管益处。因此，在AMI合并T2DM患者中早期使用SGLT2抑制剂，可通过抑制炎症反应来改善AMI患者的远期预后。

2 SGLT2抑制剂在AMI合并T2DM患者中应用的前景展望

2021年ESC心衰指南将SGLT2抑制剂作为Ⅰa类推荐，并指出要尽早和长期地应用SGLT2抑制剂来改善心衰患者的预后。SGLT2抑制剂的心脏保护作用也开始受到进一步的关注。目前有3项试验正在探讨SGLT2抑制剂在AMI患者中的有效性和安全性。现正在开展的EMPACT-MI研究[53]，评估恩格列净对AMI患者因心衰首次住院治疗或全因死亡率的影响。EMMY试验[54]是一项多中心、随机、双盲和安慰剂对照的3b期临床试验，目的是探讨恩格列净对AMI患者心功能和心衰生物标志物的影响，将476 例合并或不合并T2DM的大面积AMI患者在发病3 d内随机分配到恩格列净组或安慰剂组，观察治疗6个月后血浆N末端脑钠肽前体水平的变化及超声心动图参数、酮体浓度水平、血糖水平和体重的变化，同时观察因心衰或其他原因的住院治疗率、住院时间和全因死亡率。瑞典和英国的另一项DAPA-MI研究[55]旨在观察达格列净对AMI发作患者心血管事件的影响。相信上述研究的结果将有助于加深对SGLT2抑制剂在AMI患者中应用有效性和心血管保护作用的认识，进一步拓展SGLT2抑制剂的用药指征。

此外，还需重视目前在SGLT2抑制剂使用的研究中报道的多种不良反应，其中包括：生殖器感染、尿路感染、低血压、低血糖、急性肾损伤、骨折、高钾血症和截肢等[56-58]。因此，还需进一步观察和随访AMI合并T2DM患者应用SGLT2抑制剂治疗期间的安全性。

3 小结

目前SGLT2抑制剂在AMI合并T2DM患者的应用经验相对较少，特别是在AMI患者发病早期应用SGLT2 抑制剂对患者心血管预后影响的研究证据相对不足。前期的基础和临床研究发现，SGLT2 抑制剂的潜在获益，如改善心脏射血功能、延缓慢性心衰进展和降低心源性死亡的发生率等，可能使AMI患者获益。未来有必要进一步深入研究在AMI早期应用SGLT2抑制剂的疗效和安全性，为AMI的治疗提供更优化的方案，改善患者的生活质量和远期预后。