如何安全应用华法林抗凝药物

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

房颤的最大危害是缺血性卒中。一旦发生脑卒中，轻者影响患者的生活质量，重者危及生命。因此，预防房颤相关的脑卒中已成为房颤患者综合管理策略中的主要内容，抗凝是有效的预防手段。临床研究发现，华法林能够非常有效地降低卒中事件的发生率，并且能够有效降低房颤患者的死亡率。华法林作为口服抗凝药物已有50余年的历史，由于其抗凝疗效肯定，至今在临床上仍然被广泛应用。但是，华法林易受多种因素影响、个体差异性大，使用过程中很容易出现抗凝不足或抗凝过度。如何安全有效地应用华法林已成了临床的一个难题。

病例

刘女士，46岁，发现风湿性心脏病20年，5年前在行风湿性心脏病二尖瓣狭窄球囊扩张术时发现患有房颤，初为阵发性房颤，医生曾给予药物转复治疗无效，半年后转为持续性房颤。医生曾经要求患者服用华法林行抗凝治疗，患者嫌麻烦，未同意服用华法林抗凝，而服用阿司匹林药物。四年后刘女士在家里看电视，突然感到流涎、讲话不利、右侧肢体不能够行走，由家人送到某医院急诊科。经过检查医生诊断为脑栓塞，并收入院治疗。住院期间医生根据刘女士心脏情况建议做二尖瓣换瓣手术，刘女士害怕做二尖瓣换瓣术。为了预防再次发生脑栓塞，住院期间医生给予华法林抗凝治疗。华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0。但是刘女士在最初的四个月期间其INR不是偏高就是偏低，十分不稳定，刘女士几乎每周都到医院检测INR并调整华法林的剂量。由于频繁地抽血检测INR，刘女士感到十分不习惯。某日，刘女士听病友讲有一种口服抗凝剂也可以达到华法林的效果，而且不需要检测INR，效果比华法林强。于是刘女士找到自己的医生，希望服用这一种药物。医生告诉刘女士她患的是风湿性心脏病二尖瓣狭窄及关闭不全，并发房颤，另一种口服抗凝剂如利伐沙班目前指南不主张应用于风湿性心脏病、房颤患者，因为大规模临床研究不支持这一种抗凝药物应用于风湿性心脏病患者，相反，华法林是指南推荐应用于风湿性心脏病、房颤的治疗药物。也就是说华法林是风湿性心脏瓣膜疾病伴房颤的绝对适应证，而另一种口服抗凝药物不是其临床适应证。刘女士提出可否服用阿司匹林来替代华法林，医生告诉她虽然阿司匹林也具有抗凝作用，但是循证医学证据表明在抗凝作用方面阿司匹林远远不如华法林，无奈刘女士只好接受华法林抗凝治疗。一天在病友推荐下刘女士找笔者看病，她告诉笔者她目前十分苦恼，自从应用华法林抗凝药物以来，其华法林抗凝强度始终没有达标，几乎每周都要到医院进行检测并调整华法林剂量，每一次的随访，医生都是根据INR的值来调整华法林抗凝剂量，自己一直不明白究竟是什么原因导致她INR不稳定。笔者细致询问刘女士饮食习惯、平素爱好等，终于发现刘女士华法林抗凝强度不稳定的原因。刘女士喜欢吃蔬菜，不管是哪一种蔬菜她都喜欢吃，尤其是时令蔬菜，而且非常喜欢凉拌吃蔬菜。她听不少病友讲每日养成口嚼少许人参、枸杞子的习惯，有助于增强体质，近几年来她每日都有口嚼人参、枸杞子的习惯。笔者告诉刘女士华法林抗凝窗较窄，易受许多因素影响其抗凝效果，饮食、药物、富含维生素K的蔬菜等均可改变华法林的药代动力学，人参、枸杞子具有削弱华法林的作用，富含维生素K的蔬菜如紫菜、苋菜、菠菜、卷心莱、芦笋、西芹等均具有抑制华法林作用。经过笔者耐心讲述下刘女士终于明白了其问题所在。笔者建议她蔬菜可以吃，但是对于食用富含维生素K的蔬菜需要相对平衡，尽量减少人参、枸杞子的口嚼量。经过对饮食及中药的调整，两个多月后刘女士华法林抗凝强度指标INR达标。检测INR的频率由以往一周逐渐延长至一个月一次。

华法林药理作用

华法林主要是经肝脏的P450酶系催化成单羟代谢物。华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶，干扰了依赖维生素K的凝血因子II、VII、IX、X的活化，而达到抗凝的目的。华法林主要影响外源性凝血系统，对已合成的凝血因子无作用，必须等已合成的上述凝血因子耗尽以后才能发挥作用。华法林口服生物利用度高，口服后很快被肠道吸收，90分钟后血浓度达到高峰。半衰期为36-42h，在血浆中主要与白蛋白结合，结合率为90%。用药后20-30h起效，停药后作用会持续4-5d。

哪一些情况不能够服用华法林抗凝药物治疗

下列情况暂不宜应用华法林治疗：①围术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；②明显肝、肾功能损害；③中重度高血压（血压≥160/100mmHg）；④凝血功能障碍伴有出血倾向；⑤活动性消化性溃疡；⑥两周之内大面积缺血性脑卒中；⑦妊娠；⑧其他出血性疾病。

初始如何应用华法林抗凝治疗

依据《中国心房颤动患者卒中预防规范（2017）》指南建议中国人的初始剂量为1-3mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg），可在2-4周达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。如需快速抗凝，如静脉血栓栓塞症急性期，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5d以上，在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，当INR达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。中国人的平均华法林应用剂量低于西方人。中国房颤抗栓研究中华法林的维持剂量均值3mg。为减少过度抗凝，通常不建议给予负荷剂量。根据华法林剂量不同，大约口服2-7d后开始出现抗凝作用。在开始应用华法林第1周内应测定3-4次INR，此后每2-3d测定1次，直至达到稳定INR。INR稳定后的第1个月内每周测定1次INR，此后可改为每4周测定1次。如患者健康状况改变、罹患其他疾病、新服用影响华法林代谢的药物、饮食结构改变（如富含Vit K的绿色蔬菜所占比例减少或增加）时，需重新调整华法林剂量和监测INR。

服用华法林如何进行监测

由于华法林本身的代谢特点及药理作用使其应用较复杂，加之很多因素也会影响到华法林的抗凝作用，华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体间有很大差异，达到相同疗效的药物剂量可相差l0倍以上。华法林用药剂量不足使抗凝治疗失败；剂量过大又易导致出血，严重时可危及生命。有效抗凝的INR常常和出血的INR相互重叠，因此必须密切监测防止剂量过量或剂量不足。

①监测指标：凝血酶原时间（PT）是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。由于测定PT时使用的凝血活酶来源不同，因此各实验室报道的PT值难以直接进行比较，INR是不同实验室测定的PT经过凝血活酶的国际敏感指数（ISI）校正后计算得到的。INR可使不同实验室测定凝血指标具有可比性，目前INR已被广泛应用于华法林的监测。

②抗凝强度：应定期监测INR并据此调整华法林剂量。华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低，这相当于凝血酶原时间1.5-2.0倍，既可保证治疗效果，也使出血风险维持在较低水平。老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值（2.0-3.0）。植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0-3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5-3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5-3.5。

③剂量调整：初始剂量治疗1周INR不达标时，可按照原剂量5%-15%的幅度调整剂量并连续（每3-5d）监测INR，直至其达到目标值（INR2.0-3.0）。一次INR轻度升高或降低可以不急于改变华法林剂量，但应寻找原因，并在短期内复查。许多研究证实，INR超出目标值范围明显增加不良事件发生。但单次INR超出范围，不良事件的发生率相对较低。如果两次INR位于目标范围之外，应调整剂量，可升高或降低原剂量的5%-15%，调整剂量后注意加强监测。

临床上影响华法林药理作用的常用西药

使华法林抗凝作用减弱的药物：苯妥英钠、苯巴比妥、VitK、利福平、安体舒通、口服避孕药。有的药物可使华法林抗凝作用增强、INR值升高：阿司匹林、保泰松、利尿酸、西咪替丁、D860、奎尼丁、前列环素、氯吡格雷、灭滴灵、丙咪嗪及二代、三代头孢菌素应用（肠道细菌被抑制后，通过抑制肠道产生维生素K的吸收减少，影响凝血因子合成，使VitK合成下降）。食物中维生素K摄入不足时，应注意一些抗生素对华法林的影响，磺胺和广谱抗生素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。

临床上影响华法林药理作用的常用中药

临床研究发现华法林与银杏合用可致脑出血；大蒜与华法林合用可致血小板功能障碍；当归含有香豆素，与华法林合用可致大面积皮下出血。因此，华法林与大蒜、当归、丹参或番木瓜合用可致INR升高，增加华法林的抗凝作用。有些中草药主要通过与细胞色素P450而改变华法林的代谢，例如贯叶连翘、宁夏枸杞等中药可通过对细胞色素P450的作用来增强华法林的代谢，而导致INR降低，使华法林抗凝作用减弱。与华法林相互作用，具有增加抗凝作用的中草药：当归、茴香、洋甘菊、甘草芸香、丁香、郁金香、大葱、大蒜、姜、银杏、丹参、番木瓜和南非钩麻等。一些药物通过对细胞色素P450的作用来增强华法令的代谢，而导致INR降低，使华法令抗凝作用减弱，这些药物是：人参、西洋参、贯叶连翘、宁夏枸杞、茶叶、花茎甘蓝等。

临床上影响华法林药理作用的一些饮食

华法林还可以与一些食物之间产生相互作用而导致INR波动、抗凝效果改变，尤其是那些影响CYP2C9代谢酶或富含维生素K的食物。接受华法林长期治疗的患者对饮食中维生素K的变化非常敏感，增加饮食中维生素K的摄取能减弱华法林的抗凝作用。这就要求长期服用华法林的患者有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含维生素K的绿色蔬菜的摄入量，保持相对平衡。维生素K能促进凝血，而华法林与维生素K的化学结构相似，在体内可与维生素K竞争，从而影响维生素K的利用，使许多依赖维生素K的凝血因子无法生成，从而达到抗凝血、防血栓的作用。在服用华法林期间，短时间内进食大量富含维生素K的食物，如动物肝脏和绿色蔬菜等，会使华法林的抗凝作用减弱。减弱华法林抗凝效果的食物：菠菜、卷心莱、芦笋、西芹、芥蓝、菜花、豌豆、牛肝、蛋黄、鹰嘴豆、扁豆、甘蓝、椰菜、生菜、绿豆、大豆、海藻、低糖、高蛋白食物、绿茶、豆奶、诺丽果汁、纳豆等。增强华法林抗凝效果的食物：芒果汁、鱼油、大蒜、葡萄柚等食物与华法林合用可以增强其抗凝作用。