地黄饮子加减辅助治疗中风后吞咽障碍研究概况

朱化珍 张雪丹 刘志浩 杨黎明 陶剑青*

1.上海市浦东新区肺科医院，上海 201209；2.上海中医药大学，上海 201203

中风，又称之为脑血管意外或脑卒中，现代医学将其分为出血性、缺血性两类。该病常以“突然昏仆、不省人事、半身不遂、舌强言蹇或不语、口眼歪斜”等症作为其基本临床表现，好发于中老年人。该类患者患病后常出现诸多后遗症：比如吞咽、语言、肢体运动、感觉等方面的障碍，甚至有的患者精神方面也会出现问题。其中吞咽障碍是患者常见且严重的并发症[1]，可导致进水、进食困难，甚至窒息死亡等严重后果。因此改善吞咽困难症状，加速该类患者吞咽功能的恢复，进一步降低其因进食困难而导致窒息的风险成为了研究者们治疗的主要目标。

中医普遍认为，脑卒中后吞咽障碍的病因病机为本虚标实，痰火气血等逆行于上，闭阻咽喉，导致喉窍壅塞不通而致。治宜补养下元以纳浮阳，开窍化痰、宣通心气。清·费伯雄认为：“地黄饮子清肝气以益水之源，纳肾气以制火之僭。水能涵木，孤阳不升则心气通。“地黄饮子”出自《皇帝素问宣明论方》，由熟地、巴戟天、山萸肉、石斛、肉从蓉(酒浸)、五味子、官桂、白茯苓、炙附子、麦冬、菖蒲、远志、生姜、大枣、薄荷等药物组成，诸药合用可使肾气振，阴血充，痰瘀祛[2]，共奏利咽开音之效。动物实验研究[3]表明，加味地黄饮子可修复神经功能缺失，改善大脑能量代谢，修复脑神经细胞的正常功能，从而改善吞咽功能。笔者检索了近5年来涉及“地黄饮子”治疗中风后吞咽障碍的相关研究文献，并对其进行了归纳及总结。

1 基础研究

中风的病理过程复杂，涉及到多种蛋白及因子、多条信号通路等的参与。药理学研究发现“地黄饮子”可通过增强患者血清的抗氧化能力、抑制细胞死亡、促进细胞增殖等来减轻脑损伤，从而改善患者的吞咽障碍症状。若脑供血不足，脑组织则会发生脂质过氧化反应，并产生氧自由基，从而导致神经元损伤。如王丽娜等[4]将大鼠随机分为空白对照组(进行手术但不造模)、模型组(进行脑梗死造模)、尼莫地平组及地黄饮子组，经干预后，评价各组大鼠的行为学，结果地黄饮子组的行为学Longa和Berderson评分均明显优于模型组及尼莫地平组，地黄饮子组大鼠的脑组织中丙二醛(MDA)的含量降低、而体内抗氧化物质超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)的含量升高。神经细胞凋亡造成脑组织损伤具有不可逆性。因此，可通过抑制细胞凋亡的方式减少脑损伤。刘王波等[5]观察了地黄饮子对经rt-PA溶栓后急性脑梗死大鼠的影响，发现地黄饮子可降低含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(cysteinylaspartatespecificproteinase-3，Caspase-3)mRNA及凋亡基因(Bax)的表达。

另有研究[6]认为“地黄饮子”可能激活Notch信号通路，引起星形胶质细胞向神经元转化，从而参与神经元的修复。王俊杰等[7]研究发现中、高剂量地黄饮子组改良神经功能缺损评分(mNSS)要明显优于模型组。孙伟楠[8]将60只大鼠分为了正常组(无处理)、治疗组(造模+地黄饮子)与缺血组(造模)，经实验干预3周后取大鼠大脑做成病理切片，在电镜下进行计算，检测各组大鼠的海马区基质细胞衍生因子(stromalcell derived factor - 1，SDF1) 和脑源性神经营养因子(brain - derived neurotrophic fac-tor，BDNF) 含量显示，治疗组要高于缺血组；说明BDNF可激活大脑内TrkA(神经生长因子受体)信号传导来促进细胞增殖、分化，减轻脑组织损伤，保护神经元功能。

综上，改善脑组织损伤后的细胞增殖、分化，参与修复神经元是地黄饮子治疗脑卒中、改善患者吞咽障碍的重要机理之一。

2 临床研究

2.1 西药干预与地黄饮子联合西药治疗比较研究 脑梗后吞咽障碍的发生机制为局部的脑组织缺血坏死，引起相应的皮质脑干束受损，出现假性延髓麻痹，影响舌肌的运动功能，从而导致软腭麻痹[9]。在治疗方面，西医主要是通过抗凝、溶栓及神经保护等措施，并适当配合吞咽康复训练，来改善患者的不适症状。虽然取得了较好有效率，但恢复起来相对缓慢，仍有不少患者因无法明显改善症状而被迫鼻饲饮食。张有为[10]观察了地黄饮子加味联合常规西医治疗脑梗死后吞咽障碍患者的效果，发现两组(西药对照组、西药+地黄饮子观察组)患者治疗后洼田饮水试验评分均降低，观察组的治疗有效率高于对照组。可见，引入中药治疗，可明显降低洼田饮水试验的评分，且有效率较对照组高。

2.2 康复治疗与地黄饮子联合康复比较研究 吞咽康复训练主要是通过医护人员协助患者进行舌肌、口唇主动或被动运动，促进吞咽器官血液循环，让咽部肌肉的协调性及灵活性逐步提升[11]。中风后早期有一个增强神经可塑性的窗口，在此期间大脑对损伤的动态反应增强，康复可能特别有效[12]。Park J等[13]发现经颏部抗阻运动(CTAR)治疗后，患者在口腔、喉升/会厌闭合、咽腔残留、梨状窦残留等方面均较对照组(常规治疗)有明显改善(均P<0.05)。这说明CTAR可有效改善脑卒中后吞咽困难患者的吞咽功能。

为进一步缩短患者治疗吞咽障碍的时间，促进其吞咽功能的恢复，提高治疗的有效率，减少并发症的发生，部分研究者在康复治疗与中医药联合方面做了许多有益的尝试。张瑞杰[14]选择脑梗死伴吞咽障碍患者120例，两组各60例，对照组在基础治疗上配合吞咽及进食功能训练，治疗组在对照组基础上予地黄饮子颗粒治疗，结果发现地黄饮子联合功能训练能有效改善脑梗死后吞咽障碍患者的吞咽功能，减少吸入性肺炎的发生。陈妙等[15]观察了加味地黄饮子联合吞咽训练治疗卒中后吞咽障碍的效果后认为加味地黄饮子安全、有效，综合治疗方案更具优势，对吞咽功能有明显改善作用。可见，“地黄饮子”联合康复训练治疗后，患者吞咽障碍的改善效果明显提升。此外，吞咽障碍康复治疗仪器在中风后吞咽障碍患者中得到了较为广泛的使用。有研究[16]发现电刺激舌骨上肌显著缩短了脑卒中后吞咽困难患者的症状持续时间，并且地黄饮子联合吞咽障碍仪对中风后吞咽障碍的治疗效果明显增强。刘燕妮等[17]将60例脑卒中后吞咽障碍肾虚痰瘀证患者随机分为2组，对照组给予Vi-tal Stim吞咽障碍治疗仪和临床基础治疗，治疗组除以上治疗外给予地黄饮子口服或鼻饲，结果发现治疗组洼田饮水试验评分明显低于对照组(P<0.05)。

2.3 针刺治疗与地黄饮子联合针刺比较研究 现代研究认为针灸可以改善脑组织缺血、缺氧的病理状态，使可逆神经细胞复活，并使被抑制的神经细胞觉醒。如Qiuping Ye等[18]探讨了针刺治疗脑卒中后吞咽困难的疗效，发现针刺治疗脑卒中后吞咽障碍的有效率优于对照组，盲法Meta分析显示，针刺组有效率为对照组的3.01倍，无异质性。

为进一步提高有效率，改善患者的生活质量，不少研究者观察了针灸与中药同时应用后患者的疗效，并做了对比研究。唐梁英等[19-20]研究发现地黄饮子内服联合舌项针对脑卒中后假性球麻痹吞咽困难具有较好疗效。程河[21]认为在改善患者吞咽功能、神经缺损的远期疗效上，舌项针结合地黄饮子治疗组优于舌项针对照组。陈国旗等[22]观察头穴透刺为主联合中药地黄饮子治疗中风后吞咽困难的疗效后发现治疗组改善洼田氏饮水试验评分和中医症状量表积分均明显优于对照组，治疗组有效率为90%，明显高于对照组66.7%。宋孝光[23]观察地黄饮子为主加减合丹参注射液联合舌咽针刺治疗中风恢复期假性球麻痹(PBP)的疗效，结果发现实验组的有效率较对照组明显提高，吞咽功能分级较对照组明显改善；ADL评分较治疗前升高，且实验组变化优于对照组。表明地黄饮子联合针刺治疗中风后吞咽障碍疗效可靠。

3 小结

中风后吞咽障碍可直接导致患者的依赖性增加、住院时间相对延长、极大的影响了患者的生活质量。根据近年来我国的脑血管意外流行病学调查报告显示，我国脑卒中患者发病率逐年升高，且有较高的致死率，幸存下来的患者大多数留有后遗症[24]。其中，存在不同程度吞咽障碍的中风后患者约占30%～80%[25]。Souza J T等[26]观察了201例患者，发现42.8%的吞咽困难患者年龄较大，卒中严重程度较高。口咽吞咽困难(OD)可以改变吞咽的有效性和安全性，并可能导致营养不良、脱水、虚弱、呼吸道感染和肺炎等并发症，但是这些并发症可以通过早期发现和治疗来避免[27]。

笔者通过以上近5年的文献研究发现地黄饮子加减对中风后吞咽障碍辅助治疗优势较明显。早期干预，可减少患者的住院时间，降低死亡率，进一步改善患者的生活质量。此外，通过这些临床研究也发现了一些相对不足之处。一是在临床实验的设计上基本上是两两比较为主，如基础治疗组与地黄饮子+基础治疗的比较、康复治疗组与地黄饮子+康复治疗比较等。如果将实验组数增加、多方式联合，比如设计三组比较：地黄饮子+西药组、康复治疗+西药组、地黄饮子+西药+康复组等，可能研究者得到的效验信息更多，也便于发现哪种联合治疗有效率最高；二是众多关于地黄饮子在中风后吞咽障碍研究方面的疗效评价标准也不尽相同，不同的评价标准体系对疗效的评定可能也会有差异性存在，还有待进一步研究。