代谢性疾病驱动下的非酒精性脂肪性肝病

高云龙，吴雄健

（1.赣南医学院2020级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院消化内科，江西 赣州 341000）

1 NAFLD与MAFLD

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）最早在1980年由Ludwig提出，以区别于酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）。虽然在此之前也有少许报告描述了酗酒、肥胖和糖尿病患者之间肝脏组织病理学变化的相似性，但大多都被置若罔闻，以至于至今40年里这种疾病一直以“非”字开头［1］。鉴于NAFLD的病理改变是以肝细胞脂肪变性为核心特征，所以近年来各国指南均以肝脏脂肪变性或脂肪体积分数来定义NAFLD［2-3］。NAFLD的现有诊断要排除酒精和其他肝损害因素，这无疑使得NAFLD成为一排他性疾病，况且饮酒量的阈值仍存在争议，这不仅会导致临床工作者误诊和漏诊，同时也会引起患者对“非酒精性”的疑惑。随着时间的推移，临床工作者愈发认识到NAFLD的发生、发展与肥胖、高脂血症、T2DM等代谢性疾病密切相关，从2002年开始，美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝脏研究协会（EASL）等组织先后提出了替代命名，例如“代谢性脂肪性肝病”，但并未得到学术界的一致认可。直到2020年，最新的国际专家小组提出该疾病更合适的命名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）［4］，首先，“MAFLD”的命名强调了NAFLD与其主要驱动因素的紧密性和重要性；其次，该命名还考虑到患者的心理状态，因为建议的命名不包括诸如“酒鬼”之类的含义；再者，这种命名将有助于临床医师识别高危人群，有助于制定预防计划并改进临床治疗策略［5］。

2 NAFLD与代谢性疾病的关系及流行病学

NAFLD的病因较多，高热量、高脂饮食，久坐、少动的生活方式，高脂血症，T2DM等疾病单独或共同成为NAFLD的易感因素。受易感因素的影响，不同国家，不同职业的患病率也天差地别，例如印度农村的患病率为9%［6］，而出租车司机患病率高达66.4%［7］。近年来流行病学观察到NAFLD的发病率逐渐上升，中东和南美地区的患病率最高，非洲最低［8］，亚洲的发病率高达每千人52.34，NAFLD的全球患病率为25.24%，粗略估计，全球NAFLD患者已高达10亿人［9］。

NAFLD与代谢性疾病的关联性已得到学术界广泛认可，几乎所有指南都认为NAFLD与代谢性疾病密切相关，特别是高脂血症和T2DM［2-3，10］。在NAFLD患者中约有40.74%的患者存在高脂血症，22.51%的患者患有糖尿病［8］，2型糖尿病患者中的NAFLD患者占到50%～70%。有研究显示，T2DM是NAFLD病程进展的重要危险因素，同时也是肝纤维化和死亡率最重要的预测因子［9，11-12］。NAFLD的发生、发展与某些特殊疾病相关联，例如甲状腺功能减退症、睡眠呼吸暂停综合征、红细胞增多症、多囊卵巢综合征等，这些疾病也是NAFLD的危险因素。此外，NAFLD的危险因素还包括其他生活方式的改变，例如运动和睡眠时间［13-14］。

3 NAFLD的发病机制

“两次打击”学说是NAFLD的经典发病机制，首先是脂质在肝脏的蓄积（第一次打击），从而触发一系列的细胞毒性事件（第二次打击）。然而该学说并不能很好地解释NAFLD的复杂性与双向性，研究表明，在没有非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）发生的情况下，非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）也会进展为肝硬化甚至肝癌［15］。相比较而言，“多次连续打击”学说可以更好地解释NAFLD的病程发展，该学说涉及多组织、多器官的连锁反应，包括脂肪组织、肝脏、骨骼肌、胃肠道甚至大脑神经网络的参与。试验表明，高热量、高脂饮食导致的血脂异常是NAFLD和胰岛素抵抗的早期事件［16］，高脂饮食会降低细胞胰岛素敏感性，改变炎症调节途径的基因表达，致使各类细胞胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又会导致能量摄入增加、细胞炎症、异常代谢产物等一系列事件，这一系列的细胞毒性事件会使细胞发生变性、坏死、再生等病理变化，最终导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。

3.1 脂质的代谢与NAFLD脂质蓄积是NAFLD病程发展的始作俑者，其中游离脂肪酸（free fatty acid disease，FFA）过量蓄积是导致脂肪变性的主要机制，同时也是炎症的诱导因素［17］。不仅如此，脂肪组织还是一种内分泌器官，能够产生和释放生物活性蛋白，称为“脂肪因子”，包括瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子-α（tumor necrois factor，TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）等。多项研究表明，脂肪组织来源的因子（即脂肪因子）在许多代谢性疾病中发挥关键作用，同样在NAFLD进展中也起到不可忽略的作用［18-20］。

脂质的蓄积及酯化使机体产生大量的FFA，FFA会通过细胞色素P-450 2E1表达增加而产生大量的氧化代谢产物，过量的氧化代谢产物会消耗肝脏中的谷胱甘肽和维生素E等天然抗氧化剂引起氧化应激，这一系列的氧化应激作用通过激活Fas配体和核因子kappaβ途径，再加上脂质过氧化的最终产物（丙二醛和4-羟基壬烯醛）的趋化作用，最终导致肝细胞脂肪变性，细胞炎症、坏死和纤维化等一系列病理变化［17］。

脂联素是由脂肪细胞产生的一种激素（主要在白色脂肪组织中），通过激活不同的受体AdipoR1（骨骼肌和内皮细胞为主）和AdipoR2（肝细胞为主）来发挥生理作用［19］。脂联素可以通过调节脂肪生成、胰岛素敏感性来发挥全身代谢作用，同时脂联素还可以通过刺激抗炎细胞因子（如IL-10）的分泌、阻断NF-κB的激活以及抑制TNF-α、IL-6的分泌和趋化因子的释放来调节细胞炎症途径，所以其浓度与代谢性疾病（肥胖和胰岛素抵抗）呈负相关［21-22］。因此，脂联素水平的降低可能使肝脏更容易受到炎症的影响，从而促使单纯脂肪变性到NASH甚至晚期肝纤维化［23-24］。除脂联素外，另一种脂肪因子——瘦素，则是通过作用于下丘脑海马体来调节食物的摄入以及能量的消耗［17］。瘦素在调节食欲和体内脂肪量中起着关键作用，瘦素的循环水平反映了体内能量的存储以及能量摄入的急剧变化。据报道瘦素的循环浓度与全身脂肪水平有关，而与内脏脂肪水平无关［25］，血清中瘦素的水平反映了糖尿病持续的时间［26］，而且瘦素已经被证明在星状细胞中具有促纤维化的作用，但其中原因尚未明确［27］。

脂肪组织已成为炎症细胞因子的主要来源。细胞炎症会导致细胞的变性坏死，加重细胞的胰岛素抵抗。据统计NAFLD患者中特定细胞因子浓度（如IL-1β或IL-6）是健康人群的10～100倍［9］，炎症因子会通过Fas配体导致细胞器及细胞膜的坏死，称为“脂质凋亡”，而炎症途径的激活会加重胰岛素的抵抗［23，28］。不仅如此，高热量饮食导致内脏肥胖并增加了肠道通透性，因为“肠-肝轴”的存在使得肠道的炎症易位肝脏，所以肝脏很容易受到因肠道菌群紊乱带来的炎症反应［28-29］。

3.2 脂质的代谢与胰岛素抵抗脂质代谢紊乱大都通过影响胰岛素受体进而导致胰岛素抵抗，脂质的蓄积或变性不仅是NAFLD的早期标志，也是肝硬化、肝癌的危险因素［30］，并且肝内甘油三酯的含量还能够预测肝细胞胰岛素抵抗的情况［31］。

高脂饮食使得脂质重新酯化而产生大量的二酰甘油（diacylglycerol，DAG），DAG通过激活蛋白激酶C抑制Thr1160胰岛素受体的磷酸化来影响胰岛素活性［32］，并且会导致神经酰胺和活性氧的增加，前者通过激活蛋白磷酸酶2A和PKC抑制丝/苏氨酸蛋白激酶磷酸化，后者则通过NF-κB和JNK途径抑制胰岛素受体底物1磷酸化；另外某些氨基酸也会通过mTOR-p70S6丝氨酸激酶途径共同抑制IRS1的活性；这些机制都会导致胰岛素抵抗［30］。胰岛素抵抗会触发一系列的细胞毒事件，所以胰岛素抵抗是NAFLD从单纯的脂肪变性发展为NASH和纤维化的重要一步［33］。

3.3 胰岛素抵抗与NAFLD众所周知，胰岛素主要作用于肝脏、肌肉和脂肪组织，骨骼肌的胰岛素敏感性最强，所以骨骼肌的胰岛素抵抗常先于肝脏胰岛素抵抗［30，33］，但作用靶点最多的（可达2×105～3×105个）当数肝细胞，所以胰岛素抵抗对肝脏的损伤是巨大的。

肝脏的“选择性”胰岛素抵抗被认为是T2DM与NAFLD的枢纽，不同于其他组织，患有T2DM的患者表现出选择性的肝胰岛素抵抗，其胰岛素无法抑制糖异生（胰岛素主要通过抑制糖异生控制血糖水平）［34］，但继续促进脂质的生成，抑制脂肪酸的氧化分解，所以选择性肝胰岛素抵抗解释了高脂和高糖的代谢状态［31，33］。胰岛素抵抗使得血糖浓度上升，再加上某些促胰高血糖素氨基酸代谢异常（丙氨酸），使得血糖进一步增高［35］，这会刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，胰岛素又会促进脂肪的合成与储存、抑制脂肪的分解，与此同时，营养敏感途径的上调也会增加肝脏脂质的摄入，所有的这些机制使得机体处于“高脂-胰岛素抵抗-高脂”的恶性循环中。因此，T2DM患者通常表现出高胰岛素血症、高血糖症和高脂血症的经典三联征［30］。

同肝脏一样，脂肪组织及骨骼肌的胰岛素抵抗也是NAFLD发展的重要因素，通过脂肪的从头合成以及线粒体的β氧化而蓄积大量的脂质［33］，同时这些组织的胰岛素抵抗也可以产生过量的ROS，使得线粒体的敏感性下降。虽然还不能明确这与NAFLD的进展是否有关联［36］，但可以确定的是线粒体诱导的“未折叠蛋白反应”加速了NAFLD的病程进展［37］。

4 NAFLD的治疗

NAFLD的治疗包括治疗肝脏疾病以及相关的代谢合并症，例如肥胖、高脂血症和T2DM等。从肝脏的角度来看，无NASH或纤维化的NAFLD患者预后良好。欧洲指南建议对NASH合并纤维化的患者以及病情较轻但疾病进展风险较高的患者（如合并T2DM）进行药物治疗，而美国肝病研究协会则建议将药物治疗限制在经活检证实的NASH和纤维化患者［2-3］。目前，尚无批准的用于NAFLD的药物疗法，生活方式干预措施（包括饮食、减肥和运动）仍然是治疗的基石［38-39］。

4.1 饮食和运动健康的饮食和减肥可以减少肝脏脂肪含量，减轻脂肪性肝炎和纤维化。NAFLD患者倾向于食用高能量的食物，这些食物富含糖以及饱和脂肪和胆固醇，但缺乏新鲜水果、绿色蔬菜中的微量营养素。研究表明，低热量饮食后体重减轻的患者可以恢复正常的空腹血糖［40］，生活方式的干预同样可以减少肝脏脂肪含量，减轻脂肪性肝炎和纤维化。但对于肝脏有益的最佳运动剂量，包括类型、强度仍存在争议［10］。最近的Meta分析表明，运动可以减少肝脏脂肪变性［41］，但是长期持久的运动才能达到预期目标，因此运动类型和持续时间的选择必须基于患者的喜好和长期坚持的可能性。

4.2 药物及手术治疗方案

4.2.1 减肥药及减肥手术减肥药作为生活方式的辅助治疗方法，推荐BMI＞30 kg·m-2或BMI＞27 kg·m-2且至少存在一种代谢性疾病的NAFLD患者使用，奥利司他、芬特明、托吡酯、纳曲酮、安非他酮以及利拉鲁肽都有不错的效果［42］，与其他药物相比，只有利拉鲁肽能改善NAFLD的预后［43-44］。

目前认为将减肥手术作为治疗NAFLD的首选治疗还为时过早。传统上，只有在NASH合并肥胖的情况下行减肥手术［3］。大多数接受减肥手术患者的肝脏脂肪变性、炎症和气球样变等组织病理学特征能够得到改善或完全消退［3，10，39，45］，但减肥手术存在较高的风险。据报道，减肥手术死亡率高达16.3%［46］。除了传统的减肥手术外，NAFLD领域的研究已开始集中于内窥镜减肥和代谢疗法（EBMT）的潜在用途，包括胃内球囊和内窥镜套筒胃成形术。相比较而言，EBMT比减肥手术更安全，对于那些肥胖合并NAFLD患者而言，EBMT是更好的选择［47］。

4.2.2 控制血糖药物目前常用的降糖药主要有促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类）、双胍类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂等。二甲双胍是T2DM的基础用药，但二甲双胍对NAFLD的作用存在矛盾的意见。最近的Mate分析未能证明二甲双胍对肝脏组织学有作用［48］，而流行病学和临床专家持反对意见，认为二甲双胍可以通过促进细胞凋亡来降低HCC的风险，但具体机制尚未明确［49］。吡格列酮具有胰岛素增敏作用，大量研究表明，吡格列酮可以改善胰岛素敏感性、脂肪变性、气球样坏死、炎症和后期的纤维化［50-51］。其他降糖药物，例如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、肽基肽酶Ⅳ抑制剂等对糖尿病或新发糖尿病的NAFLD患者未起到明显作用。

4.2.3 控制血脂药物目前许多研究表明，调节血脂对NAFLD是有益的，毕竟脂质蓄积是NAFLD的始动因素。他汀类药物是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂。他汀类药物的使用可使肝硬化中肝失代偿和死亡率的相对风险降低46%，并且在非肝硬化肝病中具有降低纤维化进展的趋势［52］；乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂可以抑制脂肪酸的合成，在一项近期临床试验中，使用双重ACC1和ACC2抑制剂MK-4074及硬脂酰辅酶A去饱和酶1抑制剂均可降低肝脂肪变性［53］。

4.2.4 控制炎症药物细胞炎症是NAFLD进展至NASH的重要环节，也是其自然病程甚至预后的分水岭，控制细胞炎症自然就大大降低了不良预后。法尼醇X受体激动剂可以在负反馈机制中被胆汁酸激活，从而抑制胆汁酸的合成。一项多中心、随机、安慰剂对照的临床试验分析指出，奥贝胆酸可以显著改善NASH、纤维化和胰岛素抵抗［54］；而肝X受体α抑制剂，则是通过抑制LXR-α的活性来减少脂肪的变性［33，55］；2型趋化因子受体（CCR2）和5型趋化因子受体（CCR5）在各种炎症和纤维化细胞中表达，其拮抗剂（例如西尼昔洛韦）是一种CCR2/CRR5双重拮抗剂，最近的随机对照试验表明，西尼昔洛韦可降低NASH患者胰岛素抵抗、肝脏炎症和纤维化［56］；埃拉菲布拉诺是PPAR-α和PPAR-δ的双重激动剂，其能有效改善肝和其他组织的胰岛素敏感性，诱导NASH消退，减缓肝脏纤维化［57］。

4.2.5 中草药及其他药物在这种长期代谢性疾病的治疗中，中草药起到了不可或缺的作用。例如，中草药配方（CHFO3）通过抑制脂肪生成和抗氧化机制治疗NAFLD［58］。抗氧化剂维生素E通过阻断内在凋亡和抗氧化应激来降低NASH，但长期服用同时存在中风、前列腺癌等风险［3，39］。NAFLD/NASH的治疗前景正在迅速发展，许多药物目前正在临床试验中进行评估。

5 总结

在过去的二十年里，NAFLD的患病率明显增加，据统计，全球NAFLD患病率已高达25%。根据流行病学并结合目前研究表明，NAFLD与生活水平及生活方式息息相关。随着我国全面进入小康社会，饮食和生活结构必然会趋向于发达国家，NAFLD的诊治也将面临着前所未有的紧迫和挑战。NAFLD的诊断指标依然依赖于活检，并且尚无批准的用于治疗NASH的药物，生活方式干预仍然是治疗NAFLD的基石。目前更多的治疗倾向于代谢性疾病的治疗，缺少特异性较高的靶向药物及相应的疗程方案，尽管相关药物疗法正在研发中，但效率似乎不高。因此我们要进一步研究NAFLD潜在的发病机理并研发有效的治疗方法。