大剂量液体复苏治疗脓毒症休克的潜在危害

张 豪，朱惠芳，罗开源

（1.赣南医学院2020级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院儿童医学中心，江西 赣州 341000）

脓毒症休克（septic shock）又称感染性休克（infectious shock），是由严重的细菌感染引起的患者组织灌注不足。严重的细菌感染时，机体释放大量细菌毒素（bacteriotoxin）引起机体免疫炎症反应（immuno-inflammatory responses），导致有效循环血量（effective circulation of blood volume，ECBV）骤减，使机体血液灌注不足，最终引起多脏器功能衰竭（Multiple organ failure，MOF），甚至威胁生命。脓毒症休克治疗上主要是补液、抗感染及脏器功能支持，大量补液可以有效补充血容量（blood volume）［1］。但近些年，多项研究表明，大剂量液体复苏（30 mL·kg-1的平衡晶体溶液）所导致的液体超载与脓毒症休克患者的死亡有关［1-9］，或使心血管系统功能衰竭，加重休克的发生［2-4］。另外，因为脓毒症患者对液体复苏的反应较差，液体超载会造成脓毒症患者多器官功能障碍以及炎症反应的发生［5-9］，所以过于激进的液体给药可能会增加死亡风险［1］。有研究表明，“非液体复苏疗法”与脓毒症患者的死亡率降低有关［10］。本文结合近些年的研究，对大剂量液体复苏造成的潜在危害进行综述，力求为脓毒症患者找到最佳的治疗方案。

1 大剂量液体复苏的定义

早期有效的液体复苏对于稳定败血症引起的组织低灌注或低血容量性休克至关重要。鉴于早期补液的紧迫性，指南建议：初始液体复苏应在识别败血症和/或低血压和乳酸升高患者后立即开始，并在识别后3小时内完成静脉注射至少30 mL·kg-1平衡晶体溶液［1］。本文将静脉注射≥30 mL·kg-1平衡晶体溶液定义为大剂量液体复苏。

2 激进的液体复苏造成的器官损害

2.1 心血管功能障碍液体复苏一直以来被认为是治疗脓毒症休克的首选初始干预措施，其治疗目标包括中心静脉压（central venous pressure，CVP）＞8 mmHg，平均动脉压＞65 mmHg，以及尿量的改善［11］，这些血流动力学（hemodynamics）参数的改善被认为是组织灌注的恢复。然而随着液体灌注的增加，过量的液体复苏损害了心血管的功能。FEAST试验发现补液治疗组患者死亡率的上升与补液过多产生的并发症无关，而是由于产生难治性休克的迟发性心血管衰竭所致［10-13］。赞比亚随机对照试验实验结果表明，大剂量液体复苏可能会对疾病的预后产生不良影响［14］。BYRNE L等［15］在绵羊实验研究中发现，大剂量液体复苏使绵羊的心肌收缩能力受损，为心肌损伤提供了证据。另一方面，液体复苏会导致心肌间质水肿、线粒体氧化应激、微血管血栓和肌膜通透性增加，过量的液体复苏会加重心血管系统（cardiovascular system）的容量负担，对心血管系统产生毒性作用［3-4］。

2.2 肾损害脓毒症休克患者易出现肾脏微血管功能障碍［16］，后者破坏了供氧量和需氧量之间的微妙平衡，加之机体低血容量状态和心排血量的减少，可继发肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低，进而使机体出现少尿和血清肌酐升高的后果，此时液体给药可能会导致组织水肿和贫血的产生。

急性肾损伤（Acute renal injury，AKI）最常见的两大病因是脓毒症与低血容量，在脓毒症休克合并AKI患者中，大量补液极有可能超过患者肾脏的负荷，对肾脏造成有害的影响。对于AKI，液体复苏只是一种预防措施，通过恢复循环容量改善肾灌注。近些年，PRANSKUNAS A等［17］研究了器官灌注受损的患者给药前后舌下微循环的变化，研究发现，器官灌注受损的征象仅在基线时微循环功能障碍的患者中得到改善，而在灌注正常的患者中没有改善。HARROIS A等［18］在实验中发现血流动力学大血管参数的改善对脓毒性休克中皮质肾灌注量的增多或减少无关。LEVY M M等［19］在“hour-3 bundle”方案中提到，对于低血压或乳酸盐≥4 mmol·L-1的脓毒症患者，应使用30 mL·kg-1晶体平衡溶液进行液体复苏，但该方法增加了AKI［20］的风险，不利于肾功能的恢复［21］。

脓毒症患者缺氧时，机体会产生过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和细胞因子HIF-1α，使患者肾脏局部的管状细胞坏死［22］，此时大剂量的液体复苏会导致肾皮质内微循环不均一，导致缺氧区紧邻常氧区，缺氧导致肾脏摄取氧功能障碍，引起肾脏损伤［23］。另一方面，大剂量的液体复苏虽纠正了肾脏的低灌注缺陷，但过量的液体稀释了血液，血液的稀释不仅降低了血液黏度，促使肾内分流，也降低肾组织氧合，减少机体对氧的摄取，导致肾小管重吸收功能障碍（肾小管的极性丢失），引起水钠潴留［23］。故在脓毒症休克的治疗中，大剂量液体复苏加重了肾脏系统的负担及损害。

3 液体过载造成的多系统功能障碍

液体过载可对多个系统造成损伤。液体过载定义为液体积聚量为10%或更大［24］。液体过量聚积于组织间隙（≥10%）会引起间质水肿和多器官功能障碍的恶性循环［24-29］。由于心室压容积呈曲线关系，当患者达到Frank-Starling曲线的平稳期时，心房压力将迅速增加。心房压力的增加增加了肺和静脉的静水压力，加之心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的释放增加，促使液体转移到组织间隙，引起肺和组织的水肿。组织水肿可扭曲组织结构，阻碍毛细血管血流和淋巴管引流，扰乱细胞间的相互作用，阻碍氧气和代谢物的扩散［24-26］。此外，中心静脉压的升高对微循环血流量和器官功能也有着深刻影响［30-32］。

液体过载通过“液体蠕变”效应使机体的钠和氯化物超载［33］。同时，液体类型（低渗和等渗）可能也会影响水钠潴留的产生［34］。大剂量的液体复苏已经被证实是继发性腹内高压的主要危险因素，而继发性腹内高压与急性肾损伤、肝和呼吸功能障碍、多器官衰竭和死亡相关［6-9］。以下列出了液体过载对系统功能的有害影响：⑴中枢神经系统：认知障碍、谵妄，增加颅内压和眼内压力，脑水肿、颅内高血压和脑灌注压下降。⑵呼吸系统：肺部水肿，胸腔积液，胸壁倒电容增加，缺氧，降低肺容积。⑶心血管系统：心肌水肿，射血分数减少，心输出量减少伴随的舒张功能不全。⑷泌尿系统：肾静脉和间质压力增加，肾血流量和肾小球滤过率下降，肾血管阻力增加，肾静脉充血，尿毒症，水钠潴留，肾筋膜室综合征。⑸消化系统：肠水肿，肝-内脏灌注减少，肠动力下降，肠梗阻和吸收不良，肠道通透性增加，细菌易位，腹水形成，腹内压升高，腹腔灌注压降低，腹部高血压和腹室综合征，减少肝静脉充血，减少肝脏合成功能，肝筋膜室综合征。

4 液体过载导致的血管扩张

研究表明［35-38］，大剂量液体复苏会导致血管扩张，大量液体的快速输注可减轻低血容量反应中压力反射介导的血管收缩［36］，可以代偿性关闭血管，从而减少动脉阻力。快速输液将增加血流速度和内皮剪切应力［35］，增加内皮剪切应力可使血流介导的血管舒张［37］，剪应力导致整合素介导的成纤维细胞生长因子-2（fibroblast growth factor 2，FGF-2）的释放，在内皮依赖性的血管张力控制中发挥作用［38］。快速给予大量液体可增加心脏充盈压力和钠尿肽的释放，利钠肽是强效的血管扩张剂，通过环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）通路发挥作用（如一氧化氮）。

另有研究探究了大剂量液体复苏与心输出量的关系。MONGE GARCÍA M I等［36］通过研究81例脓毒血症患者的动脉负荷发现，液体复苏可减少系统血管阻力、降低动态动脉弹性，使输液产生的血管扩张无法恢复正常，进而使血管壁变薄弱，易发生破裂引起失血性休克，甚至死亡［39］。PIERRAKOS C等［40］研究动脉血压的变化与心脏指数（cardiac index，CI）的变化关系发现，在前负荷反应患者中，液体复苏可显著降低全身血管阻力，从而导致了心输出量的显著提升。

5 液体过载对内皮糖萼的影响

最近发表在《外科研究杂志》上的一项研究［41］调查了脓毒症患者血管糖萼恶化的情况，证实在严重脓毒症的患者中，糖被标记物硫酸肝素（Syndecan-1）在血浆中的浓度升高。这意味着在脓毒症的情况下，糖被从内皮细胞中脱落，即糖萼水平降低。在脓毒症期间，血浆泄漏到组织间质中，这会促进水肿的发展并且会影响组织氧和营养的供应［41］。在这种情况下，大量输液可能会增强对糖萼损害。另一方面大剂量液体复苏可能会影响炎症介质的循环［5］，而炎症介质会引起内皮屏障的损伤，肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、缓激肽（bradykinin）、凝血酶（thrombin）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和组胺［42-45］可直接损伤内皮屏障，进而导致细胞膜通透性的增加，增加组织水肿的风险，不利于脓毒症休克患者的预后。

大剂量液体复苏可使透明质酸（hyaluronic acid）水平升高，透明质酸的循环水平经常被用作糖萼屏障降解的标志［46-49］，故液体过载对糖萼造成了损害［50］。另外，液体过载带来的高血容量会负反馈促进心房利钠肽的释放，其释放可能介导糖萼的脱落［2，49-51］。近年来有研究表明，脓毒症患者复苏时的输液量与糖萼降解程度独立相关，糖萼的损伤程度与住院患者的死亡率相关［52］。故液体过载不利于脓毒症休克的患者预后，通过影响炎症介质循环、透明质酸水平、心房利钠肽的释放来破坏糖萼，降低内皮细胞糖萼的水平，导致内皮细胞的通透性增大，引起水肿以及组织氧供的障碍，增加脓毒症休克患者的死亡风险。

6 总结与展望

在脓毒症休克的患者中，大剂量液体复苏通过减轻压力反射介导、减少动脉阻力、增加血流速度和内皮剪切应力、增加心输出量等使血管扩张，进而使血管壁变薄弱甚至破裂，增加失血性休克的风险。同时血流在扩张处形成湍流，易凝固形成血栓，增加肺栓塞、急性下肢动脉栓塞、肠动脉栓塞的可能。此外，由于心室顺应性的改变，大剂量的液体复苏将导致充盈压力大幅增加，使肺水肿（高左房压）和肝肾静脉压力升高（高右房压），进而导致器官功能障碍。因此，在脓毒症休克患者的大剂量液体复苏中，血流动力学的受益极小，无法扭转血流动力学的不稳定。新的数据表明［53］，在脓毒症患者中采用血流动力学引导和保守的方法进行液体治疗将改善患者的预后，保守的液体策略可能会避免上述的并发症［54］。但本文所描述的研究并未根据患者的体液反应、左、右心室功能、血流动力学紊乱程度或患者的共病来对患者进行分层，而这些因素在危重患者的复苏中是必须考虑的，考虑到液体的剂量-效果关系和不良反应，液体治疗应与其他药物治疗一样，具有特定的适应证，临床医师需根据患者独特的血流动力学和临床特征进行个体化的液体复苏方案。