热射病相关肺损伤机制及治疗研究进展

易昱昊，陈 峰，赵贵锋

热射病（Heat Stroke，HS）是最严重的中暑类型，以核心体温高（40～47℃），中枢神经系统功能异常，以及进行性多器官功能损害为主要特征[1]。根据劳力因素的有无，可将热射病分为劳力型热射病（Exertional Heatstroke，EHS）和经典型热射病（即非劳力型热射病，Nonexertional/Classic Heatstroke，CHS）两种类型[2]。热射病临床表现以循环系统和中枢神经系统损伤为主，包括急性肺损伤（Acute Lung Injury，ALI）、谵妄、惊厥、癫痫发作、横纹肌溶解等，严重者可发展为多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）、弥漫性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC）等，其病理生理类似于脓毒症，诊治难度大，死亡率极高[3-5]。

肺作为气体交换和散热的重要器官，是热射病发展进程中最早受到损害的器官之一，其损害在临床上通常表现为ALI、急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）等[6]。在热射病造成的器官损伤中，ALI/ARDS出现最早，且发生率最高，同时热射病导致的肺损伤会进一步加重机体缺氧，加剧其他组织及脏器损伤。如在热射病的肺损伤阶段没有及时进行救治，则极易导致病患的死亡[7]。Varghese等研究证实，85.7%的热射病患者并发MODS前发生呼吸衰竭，其中超过3/4的患者需要机械通气辅助呼吸[8]，同样说明了肺损伤是热射病发生发展中的重要环节。

由于肺损伤在热射病发生发展中的重要意义，深入了解热暴露后肺损伤的机制，有助于明确针对热射病导致肺损伤的治疗靶点，进一步为热射病的治疗提供新策略和新方法，提高热射病患者生存率。本文通过对近年来热射病肺损伤相关的临床及基础研究进行汇总整理，对其致病机制和治疗予以综述，为后续针对热射病治疗的深入研究提供参考与借鉴。

1 热射病相关肺损伤机制

ALI/ARDS是热射病相关肺损伤的主要表现，目前认为其并非单纯肺部的病变，而是全身炎症反应在肺部的表现，即全身炎症反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）的一部分。其损伤的主要机制为：炎症细胞活化产生大量的炎症介质，导致肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞受损；气血屏障功能破坏，蛋白渗出、肺泡性和间质性水肿形成、透明膜形成，导致气体交换障碍、肺容积减少、顺应性下降、通气/血流比例失调，最终导致呼吸衰竭[9-10]。与单纯ALI/ARDS相比，热射病相关肺损伤在病理表现上并无较大差异，但在病因及发病机制上存在显著不同。目前研究认为，热射病相关肺损伤主要致病因素包括直接与间接两个方面，即直接热损伤，以及内毒素血症和全身炎症反应等因素导致的间接肺损伤[11]。热射病诱发SIRS，导致肺泡上皮细胞损伤、肺毛细血管通透性增高及微血栓形成[12]。有学者认为，热射病致ALI/ARDS是由热暴露引发，但由内毒素血症驱动[13]。本部分中，笔者将分别对热射病相关肺损伤的直接和间接损伤因素进行阐述。

1.1直接损伤因素肺是人体气体交换和重要的散热器官，在热暴露下是聚集热量最集中的器官，因此往往最易受到损伤。热暴露可直接损伤肺泡上皮细胞结构，进一步损伤肺泡内皮细胞，引起气血屏障功能破坏，导致渗出增加，诱发肺水肿、呼吸衰竭，最终进展为ARDS。热休克蛋白家族（Heat Shock Proteins，HSP）广泛存在于生物体中，机体受到热暴露等刺激后可产生HSP清除热暴露中受损变性的蛋白质，保护蛋白质的正确合成，维持细胞内蛋白质间的相互作用，以达到提高细胞耐热性的目的，是细胞内稳态的主要调节者[14]。Villar J等学者发现HSP在热射病致ARDS中起重要作用，能抑制肺部炎症反应，保护组织细胞免受损伤[15]。多项研究指出：在热射病致ARDS中，过高的体温会引起细胞直接损伤，导致HSP变性，引起细胞离子通道和脂膜的损伤，细胞通透性增加，细胞凋亡[16]。

在HSP家族中，热休克蛋白70（HSP70）对热暴露最为敏感。在热暴露开始前，机体中HSP70的过度表达能够显著阻止热射病所致的炎性因子的过度产生，从而降低热射病致ARDS的发生率。诱导HSP70过度表达可使机体对内毒素产生较好的耐受性，炎性因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素的产生减少，最终显著减轻热射病所致的肺水肿等，进而减缓ARDS[17]。耿焱等研究指出[18]，上调HSP70的表达可缓解肺损伤，阻止呼吸衰竭的发生，进而延长热射病致ALI/ARDS的生存时间，而抑制HSP70则会加重病情，表明HSP70对于热射病致ALI/ARDS保护效应显著。实验显示，HSP70的过度表达能够显著缓解热暴露引起的急性肺水肿、炎症以及缺血性和氧化性肺损伤[19]。临床研究也证实热射病患者血中的HSP70水平较低[20]，提示HSP70的损伤和减少可能是热射病发展的重要促进因素。

1.2间接损伤因素相对于直接损伤，热射病相关肺损伤的间接因素主要是机体在热暴露后出现的一系列炎症反应，从而引起肺部血管内皮损伤、通透性增加等损伤，该类因素主要包括内毒素血症以及全身炎症反应。

1.2.1内毒素血症内毒素即脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS），是革兰阴性菌细胞壁的重要组分之一。目前研究认为：在热暴露直接作用下，体温调节反应使得血流向体表再分配以增加散热，造成肠道缺血、缺氧，肠道细胞组织结构和功能遭到破坏，进而导致肠黏膜通透性增加，内毒素大量入血，形成内毒素血症[16]。研究显示[21-22]，静脉注射内毒素可诱导大鼠肺脏严重的炎症反应，从而诱发ALI和ARDS，甚至导致死亡，提示内毒素血症诱发的炎症反应是肺损伤发生的重要促进因素。同时，研究者发现，热射病大鼠的肺部病理表现与内毒素注射肺损伤类似，表现为以下特点：（1）肺内髓过氧化物酶增加（多形核细胞浸润的指标）；（2）渗出液增多，中性粒细胞数量增加（急性胸膜炎指标）；（3）支气管肺泡灌洗液中促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）和白细胞介素1β（Interleukin1β，IL-1β）以及抗炎细胞因子IL-10的水平升高；（4）支气管肺泡灌洗液中谷氨酸和乳酸-丙酮酸比（细胞缺血标志物）、有毒氧化自由基一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）和2，3-二羟基苯甲酸升高；（5）急性肺水肿、多形核细胞浸润、出血评分增加。

以上结果表明，热射病相关肺损伤和内毒素血症所致的肺损伤在病理表现上有极大的相似性，提示热射病导致的内毒素血症是热射病相关肺损伤中不可或缺的因素。此外，有研究指出：热暴露和内毒素均会导致肺细胞中的酶活性升高，细胞活力下降，相关紧密连接蛋白表达降低，通透性增加，引发肺内皮细胞受损，最终导致ARDS的发生；热射病作用下机体血液中内毒素的升高不仅可以直接增加肺毛细血管内皮细胞的通透性，还通过诱导内皮细胞、肺泡巨噬细胞及中性粒细胞产生其他炎性因子，如IL-1β、TNF-α和花生四烯酸衍生物等，加重ARDS[23]。而通过抑制内毒素血症所致的肺脏炎症反应可以显著缓解热射病模型大鼠的急性肺损伤，进而改善热射病预后[24]。以上结果证实热射病相关肺损伤的致病机制与内毒素所致的肺损伤类似，可以将抑制内毒素作用下的炎症反应作为改善热射病相关肺损伤的重要治疗策略。

1.2.2全身炎症反应SIRS常见于多种疾病，包括热射病、脓毒症、烧伤和创伤等，可进一步导致MODS和死亡。目前研究发现，热射病所致ARDS时，肺组织中可检测到浓度明显升高的内毒素以及炎性细胞因子，同时炎性细胞浸润、肺泡腔巨噬细胞增多，表明热射病患者肺部出现了明显的炎症反应[25]。有研究指出，热射病致ARDS的肺组织病理表现为间质增厚、肺泡出血、肺泡上皮细胞脱落以及炎症细胞大量浸润，而肺泡毛细血管屏障严重受损引起的肺水肿是ARDS发展的病理特征，亦证实了此类炎性损伤效应[26-27]。一项研究显示，在热射病动物模型的血液中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子的含量显著升高，其中IL-6在SIRS早期即出现显著的升高。由此可知，热射病患者体内不仅是肺部局部发生炎症，而是全身性的炎症反应，肺部炎症既受到全身炎症的影响，也参与推动了全身炎症反应的病理过程[28]。随着中暑程度的加重，炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β的浓度也明显升高，ARDS的症状亦逐渐加重。同时，热射病状态下，机体免疫反应失调，免疫细胞、炎症因子通过级联放大反应，可诱发细胞因子风暴，导致更严重的器官和组织损伤[7,29]。并且，通过抑制全身炎症反应，能够减轻热射病导致的肺损伤，改善预后。研究表明，使用激素治疗热射病动物模型，能够显著改善其循环功能障碍、系统性炎症、多脏器缺血和损伤[30]。某些蛋白酶抑制剂能够抑制炎症介质释放，减少肺内炎症细胞聚集，从而减少蛋白酶对肺内皮细胞的破坏，同时还可修复肺泡上皮屏障，保护肺毛细血管通透性，最终减轻热射病导致的肺损伤[31]。这也反证了全身炎症反应在热射病肺损伤发生发展过程中的重要作用。

热射病相关ALI/ARDS的机制复杂，既包含热暴露的直接损伤，也有热射病作用下的内毒素血症和全身炎症反应对肺组织的间接损伤。上述原因相互促进、相互影响，共同导致热射病下ALI/ARDS的发生发展。总体来说，高热、高湿环境下，热暴露直接损伤肺部组织和细胞的结构和功能，破坏气血屏障，导致肺水肿；同时肠道屏障功能紊乱，内毒素进入循环系统形成内毒素血症，对肺脏组织造成损害；随着热射病的加重，炎性细胞过度活化，释放大量炎性细胞因子，破坏促炎-抗炎平衡，造成免疫功能紊乱，介导全身炎症反应，引发SIRS，促进肺部病变。

2 热射病致肺损伤的治疗

热射病患者ALI/ARDS发病急，可迅速转变为更严重的MODS。快速、有效的降温措施、呼吸支持和维持器官功能是治疗的关键。我国指南提出“九早一禁”的治疗措施，即早降温、早扩容、早血液净化、早镇静、早气管插管、早纠正凝血功能紊乱、早抗感染、早肠内营养、早免疫调理，在凝血功能紊乱期禁止手术[32]。其中的降温、呼吸支持与血液净化对于热射病所致ALI/ARDS患者尤为重要：热暴露后呼吸加深加快，降温可减轻热暴露引起的肺损伤；肺损伤后常出现低氧血症，可给予有创或无创通气支持，改善缺氧；血液净化一方面清除炎症介质，同时也能起到降温的作用。

2.1降温目前主流观点认为，中心体温升高是中暑的核心，轻、重症中暑救治的关键是迅速降低中心体温，但尚未明确热射病患者的降温目标体温。这一点在不同种类的动物模型上均得到证实，临床上也发现中暑患者中心体温的高低程度与疾病预后显著相关。现多采用冰水浸泡、蒸发冷却和对流冷却等主要降温措施。有文献指出：冰水浸泡对年轻、无其他基础疾病的劳力性热射病患者非常有效；但在患有非劳力性热射病的老年患者中，更提倡蒸发冷却、对流冷却来进行降温[33]。目前针对热射病患者降温的降温措施存在以下几个问题：（1）热射病作用下体温调节中枢功能障碍的机制尚不清楚，常规降温措施效果有限，普及性的降温措施不能确保有效达标；（2）经早期降温处理且体温达标的患者仍有部分病情恶化甚至死亡，降温措施有效性仍需进一步研究；（3）部分患者起病凶险，直接进入脏器功能损害期，无论降温效果如何都与预后无关。

2.2呼吸支持通常急性肺损伤的治疗以通气和非通气策略为基础。迄今为止，肺损伤患者支持治疗方面最显著的进展是呼吸机使用策略的改进。一些临床试验表明，大量的药理学策略并不能有效地降低死亡率。在一项美国国家心肺血液研究所（NHLBI）对861例ALI/ARDS患者进行的多中心、随机对照试验中[34]，患者被随机分为6 ml/kg潮气量和12 ml/kg潮气量呼吸支持，结果显示低潮气量组的死亡率明显低于高潮气量组（31%与40%，P=0.007）。而败血症、误吸、肺炎和创伤等临床危险因素并不影响低潮气量策略的疗效[35]。这一定程度上说明通气管理在ALI患者治疗中的价值。低潮气量的治疗策略甚至能减轻急性肺损伤带来的炎症反应[36]。以上结果提示在热射病相关肺损伤的呼吸支持治疗中，低潮气量的治疗策略十分必要。

2.3血液净化 血液净化治疗（Blood purification treatment，CBP）在热射病患者的治疗中具有重要意义：（1）可以实现有效的血管内冷却；（2）帮助热射病合并急性肾损伤患者实现精确的容量管理；（3）纠正电解质和酸碱失衡，保持内环境稳定；（4）清除致病介质，减轻继发性的脏器损伤。已有研究发现，CBP可显著减少热射病相关的炎性细胞因子，改善热射病致ALI/ARDS患者病情[37]。

2.4其他研究进展

2.4.1临床药物研究 针对热射病致ARDS尚无特效药物。上文中提到，全身炎症反应是热射病相关肺损伤的重要促进环节，针对该疾病的药物研究主要以调控炎症因子及免疫抑制治疗为主。研究表明，地塞米松可减轻热射病期间的凝血障碍、全身炎症和肺的缺血和损伤；乌司他丁通过抑制炎症反应，可抑制热射病诱导的ALI/ARDS的致病变化，对热射病所致ALI/ARDS具有保护作用，同时减少热射病患者的机械通气及住院时间，降低死亡率[30,38]。此外姜黄素[25]、血必净[12]等药物均对热射病所致的ARDS具有保护作用。

2.4.2实验室药物研究 间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）在热射病相关肺损伤的治疗中有广阔的应用前景。MSCs通过分化为血管内皮细胞和肺泡上皮细胞实现对肺脏组织的保护作用，也可通过分泌包括生长因子、调节屏障通透性的因子和抗炎细胞因子等在内的旁分泌因子来降低ALI的严重程度[39]。在大肠杆菌内毒素注入肺远端间隙的急性肺损伤小鼠模型中，研究者发现MSCs可降低肺泡-毛细血管通透性和死亡率，这一特性提示了MSCs的旁分泌机制在ALI治疗中的作用。在MSCs的旁分泌作用下，肺组织内促炎反应下调，而抗炎反应上调[40]。

3 总 结

在本文中笔者总结了热射病相关肺损伤的主要发病机制，即在高热、高湿环境下，热暴露对肺部组织和细胞的结构的直接损伤；内毒素通过进入循环系统形成内毒素血症，对肺脏组织造成损害；以及热射病状态下炎性细胞过度活化，机体促炎-抗炎平衡被打破造成全身炎症反应。三者共同作用下，导致了热射病相关肺损伤的发生和进展。同时，笔者回顾了针对热射病相关肺损伤的治疗策略，重点突出了降温、呼吸支持和血液净化三种措施在该疾病治疗中的进展。了解其发病机制有助于临床治疗和为进一步的研究奠定基础。