刍议肾主骨生髓与肾性贫血的关系

杨 惠

慢性肾脏病是中国的重要公共卫生问题之一，而肾性贫血(RA)是慢性肾脏病(CKD)患者常见的并发症之一[1]。肾性贫血是由于慢性肾脏的疾病导致肾功能下降，肾脏所形成的促红细胞生成素(EPO)减少及血浆中的毒性物质干扰红细胞生成所致的一种贫血类型[2]。 EPO在肾脏及骨髓等均可分泌，它的减少也就加速了机体贫血的进程[3]。中医理论有“肾主骨生髓”“肾藏精”等，且有精髓生血化血的记载，其和现代医学肾脏可分泌EPO，EPO促进生血的理念相同，EPO就相当于中医理论“肾主骨生髓”其中的“髓”，是一种能生血化血的精华物质。肾气肾精不足，不能主骨生髓，髓不可生血，也就导致血液化生无源，所以现代医学所提到的慢性肾脏疾病引起肾功能减低，从而导致肾及骨产生EPO减少，而它的减少最终导致红细胞生成减少也就有着相应的中医理论基础作为其支撑。

1 肾主骨生髓及髓生血的中医源流

1.1 肾主骨生髓的中医源流肾主骨生髓的中医理论最早见于《黄帝内经》，其中记载了“肾主骨”“肾生骨髓”“在体为骨”等。其提出肾与骨的关系。《素问·脉要精微论》曰“肾主身之骨髓”“髓者，骨之充也”“骨者，髓之府”等。指出髓居于骨中。《素问·上古天真论》曰:“丈夫八岁肾气实,发长齿更……三八肾气平均，筋骨劲强，故真牙生而长极”，表明骨骼随着肾气的充实而生长发育。《素问·六节藏象论》曰:“肾者……精之处也……其充在骨”，《素问·痿论》中:“肾主身之骨髓……骨枯而髓减”，均提出肾与骨，骨与髓的关系，并进一步指出肾气、肾精充盈导致骨髓充足。《医经精义》记载:“肾藏精, 精生髓……精足则髓足, 髓足者则骨强”。从另一方面指出肾精生髓，进一步说明肾精充足，藏精可充髓，髓足则骨骼得髓滋养，骨骼强劲。而精髓减少则导致骨枯不荣，更加明确肾与骨与髓的相互关系。隋代《诸病源候论》指出“肾主骨髓……若血气盛，则肾气强，肾气强，则骨髓充满”。明代赵宜真《外科集验方》记载: “肾实则骨有生气”。清代黄元御《四圣心源》曰:“髓骨者，肾水之所生也，肾气盛则髓骨坚凝而轻利”，可见各朝各代的中医文献均沿用这一理论，指出了“肾主骨生髓”，肾气充足则骨能生髓，髓为肾精的一种延伸。

1.2 髓生血的中医源流《素问·阴阳应象大论》提出“肾生骨髓，髓生肝”，又有“肝藏血”“精血同源”之论。髓可化血，《景岳全书·血证》书中有云：“人之初生，必从精始……血即精之属也，但精藏于肾，所蕴不多，而血富于冲，所至皆是”。其中指出了髓与血之间的关系。《素问·生气通天论》中指出“骨髓坚固，气血皆从”，这也说明了骨髓充足即可生血。《张氏医通》谓：“血之源头在乎肾”；《诸病源候论》曰：“髓虚血弱”。可了解精血的来源和肾密切相关，而血的多少与髓密切相关。“肾藏精，精聚生髓，髓居骨中而化生血液”等传统理论，结合现代医学的技术探讨出肾生髓，精髓生血的中医理论依据。

2 肾性贫血的现代医学研究

现代医学研究导致肾性贫血的最重要的发病机制是内源性促红细胞生成素(EPO)缺乏，还有一些机制研究如尿毒症的毒素影响、铁的缺乏及其代谢紊乱、炎症影响以及感染、营养不良等因素均可进一步加重肾性贫血[4]。肾性贫血的诊断同贫血的诊断(即海平面地区的成年人):男性的血红蛋白<130 g/L，女性的血红蛋白<120 g/L。近年来大量研究证实脯氨酸羟化酶-低氧诱导因子-铁调素信号轴在肾性贫血发生的机制中起到了重要作用[5]。PHD作为哺乳动物的氧传感器，其中最重要的亚型之一PHD-2是缺氧状态下HIF活性的主要调节因子，HIF-α可调节低氧相关基因。EPO是一种造血生长因子，可增加缺氧/缺血时的氧利用率[6]，PHD对调控HIF-α及EPO有重要意义。铁调素是体内铁稳态的中央调节器。它主要是从尿液中提取的。铁调素是一种25个氨基酸的长链肽，炎症或铁超载极大地刺激肝细胞产生肝磷脂。它在不同类型的贫血中起着至关重要的作用，主要是炎症性贫血，其中铁调素的浓度增加了100倍。并且它对肾脏疾病、心脏病、癌症和肥胖相关疾病都有一定的影响[7]。

目前治疗多使用重组人促红细胞生成素联合铁剂[8]，或者使用罗沙司他，严重贫血的患者用输血去治疗[9]，但仍不能更好地治疗肾性贫血，尤其是在肾衰竭进一步加重，肾性贫血随之进一步加重的情况下，所以仍需配合中医理论治疗，才能有更多的收益，从临床上改善患者的症状。

3 肾主骨生髓与肾性贫血的关系

3.1 肾性贫血中医病名肾性贫血没有明确的中医病名，在中医典籍中应属于“虚劳”“肾劳”的范畴。根据其有贫血的特点又可归类为“血虚”“血劳”“髓劳”等。《渊源道妙洞真继篇》曰：“人久立则伤骨，劳于肾也”。“肾劳”病名体现了劳损伤骨伤肾，劳损日久导致肾脏疾病出现，而肾病日久，髓亏而血难化生，自然就导致后期出现了“血劳”。而“髓劳”的病名从另一方面说明髓少则生血无能，肾病后期出现髓劳，即指肾性贫血的出现。

3.2 肾性贫血的诊断现代医学指出肾性贫血是肾脏疾病导致EPO绝对或相对生成不足或其他肾脏因素导致的慢性贫血，并且随着肾功能逐渐减退，贫血的发病率会逐渐增高，贫血严重程度更会逐渐加重[10]。长期慢性肾病患者也可导致营养不良性的贫血、透析导致的出血性贫血、或者出现再生障碍性贫血，肾移植后的贫血等[11]。这些贫血也都符合中医所讲肾病后期出现的“血虚证”。中医肾病学指出肾性贫血患者可见面色黑黄无华，皮肤干枯，腰膝酸软，乏力，男子遗精阳痿，女子月经量少，舌淡，脉沉细无力等，均为肾精亏虚、气血不足的表现。

3.3 肾主骨生髓致肾性贫血的病机中医理论里中肾性贫血的病机颇多，但是与“肾主骨生髓”理论相关的主要有以下几种。

3.3.1 肾精亏虚 血失所化若肾病日久，肾精会逐渐亏虚，导致骨髓空虚，《侣山堂类辨》称：“肾为水脏，主藏精而化血”。若髓空，精髓不冲，则精髓不能化血生血，导致血亏之证。

3.3.2 肾阳衰惫 阴阳两虚肾病日久，阳气亏虚，日久损及肾阴，而导致肾精亏损，精不化髓，髓不生血，也就导致了肾病血虚。

3.3.3 脾肾阳虚 血无化源肾为先天之本，脾为后天之本，若肾病缠绵日久，自会耗损脾肾之阳气，脾阳虚则失于健运，导致水谷精微不能生气化血，肾阳虚衰导致气血生化乏源，从而导致血虚之证。

3.3.4 肾气不足 瘀血阻络肾气亏虚，则气虚不能推动血液运行，血流缓慢，瘀阻肾络，从而导致瘀血内阻，化血行血困难，终成血虚之证。

3.3.5 湿浊内蕴 血行不畅脾肾气虚，三焦运化失常，水湿内蕴，湿浊邪毒留存体内，则戕害正气，使脾肾阳气更虚，酿成浊毒，《证治准绳》云：“湿气入肾，肾主水，水流湿，从其类也”，水湿留存，使肾脉血行不畅，终会因虚致实，加重肾脏损害。

3.4 从肾主骨生髓理论讨论肾性贫血的治疗

3.4.1 肾精亏损证证候：面色暗淡无华，神迟乏力，眩晕健忘，耳鸣耳聋，腰膝酸软，男子阳痿、不育，女子月经失调、不孕，舌淡红，苔白，脉沉细而弱等。治则：益肾填精，生髓养血。选方多用补益肾精及血肉有情之品，可选方剂六味地黄丸或者河车大造丸加减，常用药为紫河车、熟地黄、杜仲、当归、砂仁、茯苓、枸杞子、山萸肉、天冬、麦冬等。临床应用广泛，吴志奎等[12]研究贫血时基于“肾虚髓损, 精血化生无源”的理论基础治疗上采用补肾益髓，收到了良好的疗效，虽不是直接治疗肾性贫血，但其运用中医理论治疗相关贫血的意义也是相同的。

3.4.2 阴阳两虚证证候：形体羸瘦，面色苍白晦暗不华，神疲懒言，唇甲色淡，头晕心悸，腰膝酸软，形寒畏冷，自汗，舌淡少津，脉细数无力。治则：阴阳并补，滋肾生血。选方多用滋肾阴及补肾阳的中药，可用金匮肾气丸或龟鹿二仙胶或三黄三仙汤等加减，常用药可选党参、淫羊藿、山药、酒山萸肉、牡丹皮、肉桂、桂枝、肉苁蓉、何首乌、生地黄、熟地黄、补骨脂、菟丝子、淫羊藿、鹿角胶、龟甲胶等配合补血生血的中药等加以治疗。其中很多中药都有补髓填精的功效，由此可助生血化血。蒋玉霞等[13]采用三黄三仙汤治疗肾阴阳两虚型贫血，可以提高治愈率，改善临床贫血症状。可见这些药方对肾阴阳两虚导致的贫血有一定的疗效。

3.4.3 脾肾阳虚证证候：面色萎黄或面色白而虚浮，形寒肢冷，泄泻便溏，少气懒言，神疲乏力，口唇色淡，或兼见尿少或浮肿，心悸不适，舌淡，体胖，或可见齿痕，苔薄白而润，脉细弱或脉沉迟。治则：温补脾肾，益气生血。方可选用归脾汤合附子理中汤等，常用药有炮附片、肉桂、干姜、黄芪、炒白术、党参、熟地黄、白芍、当归、龙眼肉、川芎、远志、大枣、甘草等。陈扬等[14]运用补脾益肾汤改善脾肾两虚证血液透析患者肾性贫血状态，减轻血清炎症反应有较好的临床疗效，其中也用到脾肾双补改善肾性贫血，并有较好的获益。喇登海等[15]观察温阳健脾法，其选药为:巴戟天、炮附片、仙茅、肉苁蓉、茯苓、白术、菟丝子、鹿角胶、枸杞子、补骨脂等药物，配合促红细胞成素治疗肾性贫血的临床观察，发现治疗组临床症状总有效率明显高于对照组，其中温阳健脾的所用的中药即为温补脾肾双脏，从而达到补气生血的作用。

3.4.4 瘀血阻络证证候：面色晦暗无华，腰部刺痛固定不移，肌肤甲错或皴裂，四肢爪甲不荣，可伴有胸闷憋气，胸痛腹痛。舌紫暗，有瘀点或瘀斑，脉涩或沉涩。治则：行气活血，化瘀养血。方可选用血府逐瘀汤合当归养血汤等，常用药物有：桃仁、红花、当归、生地黄、牛膝、川芎、桔梗、赤芍、枳壳、甘草、柴胡、炒白芍、熟地黄、茯苓、贝母(去心)、瓜萎、陈皮、厚朴(姜汁炒)、香附、炒苏子、沉香、黄连(用吴茱萸炒，去吴茱萸)等。或者其他具有益气活血作用的组方均有疗效。耿芳[16]以益气活血方(生黄芪 30 g，当归 15 g，鳖甲 15 g，三七 9 g，海藻 30 g，生牡蛎 30 g)治疗肾性贫血，其机制可能与调节HIF-铁调素信号及降低IL-6、TNF-α水平以改善微炎症状态有关，能有效改善肾性贫血，从而得出益气活血软坚散结可以防治肾性贫血。

3.4.5 湿浊内蕴证证候：面色无华，头晕目眩，乏力，双下肢水肿，肢体沉重，纳呆，恶心呕吐，少腹胀满，大便黏腻，小便浑浊，舌淡苔白腻，脉沉滑。治则：化湿降浊，活血祛瘀，方用萆薢分清饮加减或其他健脾化浊的汤药。常用药物有：萆解、乌药、益智仁、石菖蒲、丹参、车前子、茯苓、白术、黄柏、党参、薏苡仁等。王文红[17]以自拟健脾益肾化浊汤(生黄芪30 g，当归10 g，党参15 g，生薏苡仁15 g，制何首乌15 g，生大黄(后下)6 g，阿胶(烊化)10 g，枸杞子15 g，白芍10 g，川芎10 g，丹参15 g，紫河车(分冲)6 g，陈皮10 g，制半夏10 g，鹿角胶(烊化)10 g，熟地黄15 g)治疗慢性肾功能衰竭所致肾性贫血的患者，发现使用本方的治疗组优于对照组，可提高血红蛋白数目，对改善肾性贫血有一定疗效。

3.5 从肾主骨生髓理解肾性贫血现代医学的各种研究从不同角度也证实了“肾主骨生髓，髓生血”的中医理论基础。如促红细胞生成素，它主要是肾脏分泌的一种激素样物质，其能够促进红细胞生成。HIF-1α本身也可以刺激骨髓造血细胞再生，因此，促红细胞生成素及HIF-1α在某种意义上可以看作是中医理论中的肾精，肾脏功能正常，肾精充足，促进血液正常生化。而如果肾脏损伤，导致肾精亏损，血液化生乏源就会产生慢性肾脏病的常见并发症之一的肾性贫血。

4 小结

中医所提出的“肾主骨生髓”有着深远的理论源流，其在中医理论中有着广泛的应用，由此理论源流可以得知肾主骨，骨生髓，髓生血，从现代医学方面可以明确长期慢性肾病，导致肾功能下降，也就是中医理论所说的肾精亏损，那么自然其肾衰而髓少，髓就不能化为血液这种精微物质，终可导致贫血的产生，也就是CKD最终的并发症之一的肾性贫血。同时基于“肾主骨生髓”的中医理论，又可指导临床对肾性贫血有更适合的中医药物治疗，可从根源去医治肾病，补肾强骨，填精生髓，更好地治疗肾性贫血。可从肾精亏损，肾阴阳两虚，脾肾阳虚等导致肾失主骨生髓作用的根本去治疗肾脏疾病，从而更好地医治肾性贫血，更好地发挥中医药在肾脏疾病上的优势作用。并且中医理论的深度挖掘也为更好地治疗现代医学治疗效果较差的慢性疾病提供了更多的治疗思路及方法，对于目前医学上的慢性疾病管理有着较好的启迪作用。