选择性五羟色胺再摄取抑制剂治疗青少年抑郁症的研究进展

李玉龙, 董强利, 张 兰

(兰州大学第二医院 心理卫生科, 甘肃 兰州, 730030)

抑郁症是全球重大公共卫生问题之一，以情绪低落、兴趣减退、快感缺失等抑郁症状群为主要临床特征，其全年龄段平均患病率呈现逐年升高趋势[1]。一项Meta分析[2]结果表明，世界范围内青少年(10～19岁)抑郁症的患病率为12%, 重度抑郁症的终生患病率为19%。抑郁症不仅会造成青少年学业、家庭、人际交往等多方面的社会功能障碍，还可能引发自伤、自杀等消极行为[3], 严重损害青少年的身心健康。目前，选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)是青少年抑郁症药物治疗的一线选择药物[4-8], 然而其用药方案多基于成人使用抗抑郁药物的策略，加之受实验方案、设计等因素的影响，会出现一些高安慰剂反应率(50%～60%)的“失败实验”或“阴性实验”。基于这些实验，有研究[9-11]认为抗抑郁药治疗青少年抑郁症的疗效不佳甚至无效，对该群体的合理用药造成了负面影响。美国食品和药物管理局(FDA)批准用于青少年抑郁症治疗的SSRI有氟西汀(适用于≥8岁患者)、艾司西酞普兰(适用于≥12岁患者)，获批用于青少年强迫障碍治疗的SSRI有氟西汀(适用于≥7岁患者)、氟伏沙明(适用于≥8岁患者)和舍曲林(适用于≥6岁患者)，而在临床实践中氟伏沙明、舍曲林也常被用于青少年抑郁症的治疗[5-6, 12-14]。本文对目前SSRI治疗青少年抑郁症的疗效、安全性等相关内容进行总结，旨在为青少年抑郁症的临床治疗和深入研究提供参考。

1 SSRI类药物的临床应用

1.1 氟西汀

氟西汀是第1个被FDA批准用于儿童和青少年抑郁症的SSRI类药物，大量临床随机对照实验(RCT)已证实氟西汀对青少年抑郁症具有良好的疗效、安全性及耐受性。青少年抑郁症治疗研究(TADS)[15]是一项大型RCT, 其研究结果表明氟西汀单用或氟西汀联合认知行为治疗(CBT)能有效改善青少年抑郁症状，但随着治疗时间的延长，疗效逐渐降低，此外氟西汀能降低青少年抑郁症患者的自杀风险。FOSTER S等[16]对TADS数据进行二次分析，同样证实氟西汀联合CBT较单一治疗方式的疗效更佳。REYAD A A等[17]的一项Meta分析中纳入了7项RCT，发现氟西汀作为青少年抑郁症治疗的一线SSRI类药物，具有良好的疗效、耐受性和安全性，与TADS[15]结论不同的是患者的自杀风险无显著变化。

研究[18-19]发现，氟西汀不仅可通过调节杏仁核-海马区、背侧前扣带回皮质区等与青少年抑郁症相关的脑区域功能而改善患者情绪，还可调节与抑郁症发病相关的趋化因子水平，如人巨噬细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和趋化因子干扰素诱导蛋白-10(IP-10)等。然而，关于这些机制在青少年抑郁症患者群体中作用的研究较少，且相关研究结论存在不一致性，未来还需开展更深入的研究予以证实。

1.2 舍曲林

张久平等[6]对当地医院儿童和青少年的精神类药物使用情况进行调查，发现舍曲林的处方量占27.2%, 是使用最多的抗抑郁药。SAITO T等[5]调查了日本青少年抑郁症的治疗现状，发现在官方未批准儿童和青少年抑郁症使用SSRI的情况下，有64%的青少年患者接受SSRI治疗，其中首选药物为舍曲林(占受访者的23%), 其次是氟伏沙明(占受访者的13%)。由此可见，超说明书用药现象在临床较为常见，但同时也反映出舍曲林对青少年群体的疗效和安全性得到了许多临床医师和患者的认可。HETRICK S E等[20]的一项大型Meta分析也支持这一观点，其认为舍曲林能够用作青少年抑郁症的首选药物。与氟西汀相比，舍曲林对青少年抑郁症患者症状的改善程度相近，两者在认知改善方面的差异无统计学意义，但舍曲林的不良反应更少，提高睡眠质量的作用更强[21]。

舍曲林除了具有抑制5-羟色胺(5-HT)再摄取的作用外，还可调节神经可塑性。一项动物实验[22]结果表明，舍曲林对sigma-1受体具有高亲和力(低于氟伏沙明)，可抑制sigma-1受体介导的神经生长因子(NGF)诱导神经轴突生长过程，且呈浓度依赖性，但sigma-1受体与不良反应间的关系目前尚不清楚。

1.3 氟伏沙明

与舍曲林类似，氟伏沙明至今仍未被FDA批准用于青少年抑郁症的治疗，但其超说明书用药现象在日本、澳大利亚等国家普遍存在[5, 8]。2000年，中国国家食品药品监督管理局(CSFDA)批准氟伏沙明用于治疗强迫症和抑郁症，但未明确氟伏沙明是否适用于青少年抑郁症。中国学者发表的一些RCT[23-25]结果显示，氟伏沙明能有效改善青少年抑郁症状，对青少年患者具有良好的疗效、安全性和耐受性，但这些实验样本量偏小，缺乏自杀风险等相关数据，随访期也较短，有待开展多中心、大样本量的临床研究进一步证实。此外，氟伏沙明是SSRI中亲和力最高的sigma-1受体激动剂，能促进NGF诱导神经轴突生长(与舍曲林作用相反)，以调节神经可塑性，在改善认知功能方面具有优势[22]。

药代遗传学研究[26-28]表明, SSRI等药物主要由细胞色素P450(CYP450)酶代谢，而SSRI对CYP450酶具有一定抑制作用，如氟西汀和帕罗西汀是CYP2D6酶的强抑制剂，西酞普兰和艾司西酞普兰主要抑制CYP2C19酶，氟伏沙明则对CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等多种代谢酶具有抑制作用，因此氟伏沙明可能会有更多的药物相互作用，这一机制可在一定程度上解释不同SSRI类药物在不良反应、药物代谢等方面的差异性。

1.4 西酞普兰与艾司西酞普兰

西酞普兰是一种外消旋体，包含S-对映体(S-西酞普兰，即艾司西酞普兰)和R-对映体(R-西酞普兰)，二者互为对称，治疗抑郁症时, S-对映体起主要作用，而R-对映体无活性，甚至可能抑制S-对映体的疗效[29], 基于此理论，艾司西酞普兰比西酞普兰更有效。然而有学者[30-31]对成人群体进行研究发现，艾司西酞普兰与西酞普兰的临床疗效相近，两者不良反应相似且轻微，常见恶心等胃肠道反应，但艾司西酞普兰似乎对重度抑郁症更有效。相较于其他SSRI类药物，西酞普兰和艾司西酞普兰具有引发QT间期延长的风险(西酞普兰的风险高于艾司西酞普兰)，会诱发心脏相关不良事件[32]。尽管现有研究[20, 33-34]大多支持艾司西酞普兰可作为青少年群体的一线用药，但该风险可能限制西酞普兰与艾司西酞普兰(尤其是西酞普兰)在青少年抑郁症中的进一步推广使用。

1.5 帕罗西汀

2004年，出于对帕罗西汀等SSRI类药物会增大青少年抑郁症患者自杀风险的担忧, FDA发布了针对所有SSRI的黑框警告，提示临床医师应谨慎使用此类药物[13-14, 35-36]。HETRICK S E等[20]也认为，青少年患者服用帕罗西汀相较于服用安慰剂会有更多的自杀行为。此外，帕罗西汀和氟西汀均为CYP2D6的强抑制剂，可抑制由CYP2D6代谢的抗精神病药物、β受体阻滞剂等多种药物的代谢[37], 若与这些药物联用，可能会导致更多的不良后果[37-38]。因此，医师在临床实践中应谨慎将帕罗西汀用于青少年抑郁症的治疗。

2 增效治疗

尽管SSRI已被广泛应用于青少年抑郁症患者群体中，但仍有许多患者疗效欠佳甚至无效[39]。对于这部分患者，临床医师可考虑实施增效治疗。小剂量的阿立哌唑、利培酮、喹硫平等非典型抗精神病药物与SSRI联用时具有协同作用，能增强SSRI的临床疗效，且副反应较小[39], 但用药前应避免选用具有不恰当相互作用的药物[37]。此外，氨磺必利也常被用于成人抑郁症的SSRI联合治疗中，疗效确切[40]。

常用的增效剂还有碳酸锂、丁螺环酮、坦度螺酮等药物[41-42]。蔡仲威等[43]研究表明，碳酸锂联合舍曲林能有效改善青少年抑郁症患者的临床症状，且能降低不良反应发生率。患者使用锂盐治疗的过程中，医师应密切监测患者血药浓度，防止出现肾脏、甲状腺毒性等不良事件[39]。丁螺环酮和坦度螺酮属于5-HT1A受体部分激动剂，成人群体研究[41, 44-45]结果表明，其具有良好的抗焦虑、协同抗抑郁作用，且安全性高，但不推荐儿童使用。此外，拉莫三嗪、阿戈美拉汀、圣约翰草提取物片、舒肝解郁胶囊、甲状腺素、叶酸等药物对SSRI也具有一定增效作用[39, 41-42, 46]。

虽然目前许多药物对SSRI的增效作用已得到证实，但数据多来自于成人患者群体，青少年患者群体的研究数据仍较缺乏[45], 未来应加强对青少年抑郁症增效治疗机制、疗效及安全性等方面的研究，以进一步探索更为安全、有效的增效方案。

3 不良反应

服用SSRI对青少年的长期影响目前尚不清楚[11]。短期内, SSRI可能会产生一些相似而轻微的副反应，如头痛[17]、失眠、疲劳、嗜睡等[47-49]，还可能引起体质量增加、生长迟缓和骨密度降低，增加2型糖尿病罹患风险等，此外SSRI在成人群体中易引起性功能障碍如勃起障碍、性欲减退等，但缺乏青少年群体此方面的数据[11, 50]。所有SSRI类药物都可能引起胃肠道紊乱症状，如舍曲林最易引起恶心、呕吐、便秘或腹泻等，西酞普兰和艾司西酞普兰最易引起腹痛[49]。在治疗初期, SSRI还可能诱发“激活”症状，患者常表现为烦躁、冲动、易怒、情绪不稳和兴奋等，这种“激活”症状似乎与患者自伤、自杀风险相关[48, 51]。

不同SSRI类药物之间的副反应差异是影响临床决策的重要因素。例如帕罗西汀更易引起体质量增加和锥体外系反应，此外，帕罗西汀和氟西汀是CYP2D6的强效抑制剂，而氟伏沙明对CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等具有较强的抑制性[26-28, 37-38], 这种抑制作用与药物相互作用相关。此外，将SSRI与其他药物联用或过量服用SSRI可能会引发5-HT综合征，这是一种可致命的严重不良反应，主要表现为精神状态异常、运动系统功能障碍、自主神经功能紊乱等[52], 然而临床也有低剂量舍曲林(50 mg/d)引发5-HT综合征的报道[53]。氟伏沙明和帕罗西汀半衰期短，应避免突然停药，以防停药反应的发生; 西酞普兰和艾司西酞普兰易引起QT间期延长[32], 用药期间需密切监测心电图。

不同SSRI类药物在药物代谢、不良反应方面存在一定差异，临床医师在用药前需充分考虑药物特性，给药后还需监测药物不良反应，以便及时采取应对措施。

4 SSRI与自杀风险

越来越多的证据表明SSRI会增加青少年抑郁症患者的自杀风险。SAFER D J等[48]开展的一项事后分析发现，服用SSRI药物后经历了“激活”症状的年轻人比未经历者更容易产生自杀意念及相关行为，提示SSRI可能与自杀具有一定的相关性。一项Meta分析[54]认为，氟西汀、舍曲林、帕罗西汀会增加患者自杀风险，与HETRICK S E等[20]、SHOVAL G等[55]研究结论一致。BOADEN K等[14]认为，帕罗西汀、文拉法辛会使青少年急性期内的自杀风险显著增高，而舍曲林会使该风险降低。尽管SSRI已成为青少年抑郁症治疗的一线选择，但不同SSRI类药物对自杀风险的影响机制及程度仍不明确，临床医师制订用药方案时应考虑这一风险并将其告知患者和家属。

5 小结与展望

青少年机体功能尚未完全发育成熟，对外界信息的应对能力较差[56], 制订积极有效的治疗策略对该群体具有重要意义。临床医师在用药前需充分考虑青少年个体特质及药物特性，告知患者及家属SSRI可能的获益及风险(如自杀风险)，获得知情同意后从小剂量开始给药，合理增加剂量，且用药期间密切随访[5-6, 34], 根据患者病情变化及时调整治疗方案; 当需要增效治疗时，应充分考虑药物的相互作用，尽可能避免出现严重副反应[46, 52]; 使用SSRI前后，临床医师还应评估和监测青少年患者的自杀风险[7, 11, 20, 54]。

多数SSRI类药物对青少年抑郁症疗效确切、安全性高且耐受性良好，其中氟西汀、舍曲林和艾司西酞普兰可作为首选药物[14, 17, 20]。虽然SSRI的副反应较为常见，但症状一般较轻微[47-49]。临床中普遍存在的超说明书用药现象[5, 7]折射出SSRI在青少年抑郁症患者中有很高的适用性和很大的研究空间。未来临床人员应加强SSRI的神经生物学、药物代谢遗传学及其对自杀风险作用机制、影响因素等方面的研究，以期为青少年抑郁症的临床治愈和长期预后改善提供更有效且个体化的用药方案。