糖尿病雄性性腺功能减退与维生素D关系的研究进展

2023-01-04王婧璇

广西医学 2022年1期

王婧璇

(内蒙古赤峰市医院内分泌科，赤峰市 024099，电子邮箱：2933098328@qq.com)

【提要】性腺功能障碍是男性糖尿病患者的主要并发症，也是其不育的原因之一。糖尿病所致生殖系统损伤的发生率较高,严重影响糖尿病患者的生活质量。随着糖尿病发病的年轻化,糖尿病引起生殖系统的并发症备受关注。维生素D是一种脂溶性维生素，在调节机体钙、磷平衡中有重要作用，同时，其在调节睾丸激素水平与精子产生等方面也有重要作用。适当补充维生素D可改善性腺功能障碍，维生素D受体也可能是治疗糖尿病性腺功能障碍的潜在靶点。本文就糖尿病患者性腺功能障碍与维生素D的关系研究进行综述。

近年来，随着人们生活水平的改善和社会经济的快速发展，糖尿病患病率呈上升趋势，且呈年轻化趋势[1]。糖尿病性腺功能障碍是糖尿病的主要并发症，也是糖尿病患者不育的原因之一。有研究显示，适当补充维生素D可改善性腺功能障碍，维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)也可能是治疗糖尿病性腺功能障碍的潜在靶点[2]。本文就糖尿病雄性性腺功能障碍与维生素D的关系，以及维生素D在2型糖尿病雄性性腺功能障碍治疗中的应用效果进行综述。

1 糖尿病对雄性性腺功能的影响

据世界卫生组织预测，2025 年全球受糖尿病影响的人数会增加到3亿[1]。中国成人糖尿病患病率约11.6%，远远高于世界平均患病率[3]。长期血糖控制不理想的糖尿病患者常伴发心、脑、肾、眼、睾丸等多个组织器官的疾病,是糖尿病患者致残甚至致死的主要原因。研究发现，糖尿病可引起性腺功能障碍，主要表现为对性腺的组织结构、性激素的合成和分泌、生殖细胞增殖、性功能等方面的影响[4]。因此，早期预防及治疗糖尿病性腺功能障碍对改善糖尿病患者的生存质量具有重要意义。

2 糖尿病性腺功能障碍的发病机制

糖尿病性腺功能障碍的发病机制至今尚未完全明确。可能与以下机制有关：(1)破坏下丘脑-垂体轴。胰岛素通过调节垂体促性腺激素来调节下丘脑促性腺激素释放激素的反应性。在男性糖尿病患者中，下丘脑-垂体-性腺轴的破坏可降低睾酮、促卵泡激素和黄体生成素的水平，进而损害生精和性功能，导致不育[5]。(2)炎症反应机制。糖尿病患者各种精原干细胞群(c-kit-/CD90+，c-kit+/CD90+和CD51-/CD24+/CD52+)增殖和分化的紊乱可促进炎症反应从而导致精原细胞减少[6]。Zhu等[7]发现糖尿病可引起大鼠睾丸损伤，激活白细胞介素1、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等炎性细胞因子的表达，促进炎症反应，从而导致性腺功能受损。(3)转录抑制机制。李玉秀等[8]的研究结果显示，2型糖尿病患者并发迟发性腺功能低下可能与体内激活的转化生长因子-β-Smad通路相关。转化生长因子β-Smad信号通路是细胞内普遍存在的信号转导通路，参与多种糖尿病并发症的发生及生殖功能异常的病理过程[8]。(4)氧化应激机制。在糖尿病发展过程中，脂质、碳水化合物和蛋白质代谢的改变会增加脂质过氧化物和活性氧不可修复的DNA双链断裂，导致生殖细胞死亡和睾丸萎缩[9]。此外，高血糖诱导的氧化应激反应和糖化增加可引起精子DNA损伤，导致植入率降低，胚胎质量低下[5]。氧化应激诱导的线粒体功能障碍可导致机体释放细胞色素C，其可激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，从而导致凋亡性细胞增加[10]。晚期糖基化终产物通过诱导氧化应激和内质网应激来抑制大鼠睾丸间质细胞产生睾丸激素，从而导致射精功能障碍，性欲减低[11]。(5)增加凋亡。糖尿病可导致睾丸组织细胞线粒体和内质网依赖性凋亡[12]。Tian等[13]研究发现，在糖尿病引起的大鼠睾丸损伤模型中簇蛋白表达受到抑制，而簇蛋白过表达可通过激活磷脂酰基-3-激酶/蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号传导抑制自噬，并通过进一步抑制生精细胞凋亡来减轻糖尿病引起的睾丸损伤。(6)性激素结合球蛋白水平下降。糖尿病性腺功能障碍可能与机体性激素结合球蛋白水平下降有关。Ye等[14]研究发现,2型糖尿病患者中,低性激素结合球蛋白水平者胰岛素抵抗更严重。(7)脂代谢异常。Dresner等[15]的研究结果显示，在糖尿病患者中，升高的血浆游离脂肪酸可通过干扰磷脂酰基-3-激酶/一氧化氮合成酶信号传导来减少内皮细胞中一氧化氮的产生，高水平的游离脂肪酸还会使内皮细胞生成过多的活性氧，并引起炎症反应[16]，从而影响睾丸内皮细胞正常的生长代谢。此外，还有证据表明勃起功能障碍患者血清中载脂蛋白的表达降低，载脂蛋白可能通过与氧化应激反应的相互作用来参与糖尿病相关勃起功能障碍疾病的发生与发展[17]。

3 维生素D对糖尿病雄性性腺功能障碍的影响

维生素D是一种脂溶性维生素，属于环戊烷多氢菲类化合物，其主要作用是调节钙、磷稳态，促进骨骼矿化。维生素D的主要靶器官是肠、骨骼系统、肾脏和甲状旁腺[18]，其主要靶器官或系统中有自分泌、旁分泌和内分泌功能[19]。脂肪组织、甲状腺、免疫系统、胰腺、心血管系统、中枢神经系统及生殖系统也是维生素D的靶器官。维生素D缺乏症不仅是甲状旁腺功能亢进症、佝偻病和骨软化症发生的主要危险因素，也是肥胖、甲状腺功能障碍、自身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病、痴呆和癌症等疾病发生的危险因素[20-23]。研究还发现，睾丸和精子存在VDR和维生素D代谢酶的表达，低水平维生素D对动物或人类的精液和激素功能均有负面影响[24]。

3.1 维生素D对睾丸激素水平的影响维生素D主要通过影响睾丸功能来影响男性的生育力。睾丸活动包括两个过程：激素的产生和精子的生成。睾丸产生的激素主要包括睾酮、雌二醇、抗穆勒激素、抑制素B和胰岛素样生长因子3。但维生素D与睾丸激素水平之间的关系目前尚未完全明确，大多数研究表明，血清25-羟基维生素D3的水平与血液循环中总或游离睾丸激素的浓度无关[25-27]。男性血清中25-羟基维生素D3水平与血液循环中总睾酮、游离睾酮及性激素球蛋白之间无相关性，这可能与一些年龄相关的疾病有关，如内分泌和心血管疾病可影响维生素D和血液循环睾丸激素水平。但也有研究显示，血清维生素D水平与血液循环中总睾丸激素和游离睾丸激素水平呈正相关[28-30]，Sonnenberg等[31]研究发现，大鼠的血液循环睾丸激素水平与维生素D呈正相关，但维生素D调节睾丸激素水平的机制尚未明确。有研究发现，骨钙素功能丧失组小鼠血液循环睾酮水平降低，但骨钙素功能增加后循环睾酮水平增加。靶向缺失25-羟基维生素D1α-羟化酶的小鼠其血清钙浓度降低，睾丸组织学异常的概率增加。低钙和低磷血症男性可能有高性腺激素性性腺功能减退、睾丸钙通道下调、细胞内钙水平降低、精子计数和运动减少、睾丸组织学异常等表现。此外，当血清钙和磷水平恢复正常时，精子生成和精液质量可有很大的改善[32]。以上研究提示，人或其他动物体内雄激素分泌可能受睾丸间质细胞内钙动态平衡的影响。Jorde等[33]研究显示，血清维生素D水平与游离睾丸激素水平呈负相关；25-羟基维生素D3水平与性激素结合球蛋白水平之间存在密切关系[25]，这表明维生素D缺乏可能间接影响激素水平，从而调节睾丸激素的生物利用度。维生素D缺乏症患者的睾丸组织中睾丸间质细胞明显减少，睾丸上皮细胞发生退行性变化可能间接地导致男性不育症的发生。在无VDR的小鼠中，芳香酶的表达和睾丸活性均显著降低，而血清雌二醇水平则缓慢降低。此外，有学者认为维生素D对细胞内钙稳态具有非特异性作用，其通过激活非基因组途径诱导睾丸中钙的吸收,总之，维生素D可能通过calbindin-D 28k的表达直接影响睾丸激素的合成[34]。此外，VDR对雌二醇合成的影响似乎与睾丸中直接基因组和非基因组维生素D诱导的芳香化酶表达有关，但维生素D可能与抗穆勒激素、抑制素B和胰岛素样生长因子3水平的变化无关[34]。

3.2 维生素D对精子的影响精子的发生包括精子的成熟、分化和精子化的过程，其中包括将成熟精子释放到生精小管腔中。睾丸激素通过对睾丸支持细胞的调节作用参与睾丸生精过程。Sood等[35]研究维生素D缺乏对精子发生过程的影响，发现维生素D缺乏大鼠的睾丸内具有支持细胞功能的谷氨酰转肽酶活性水平降低。Fu等[36]的研究结果显示，给小鼠喂养缺乏维生素D的食物后，小鼠睾丸重量和附睾中的精子数量显著减少，睾丸生殖细胞增殖受到抑制，成熟的生精小管占比降低。饮食中缺乏维生素D可导致动物精子DNA片段明显增加，因此有学者认为DNA损伤是导致维生素D缺乏的雄性生育力低下的原因[37]。此外，维生素D与精子运动呈正相关，并对精子产生直接作用，包括非基因组驱动的细胞内钙稳态的调节和激活精子运动涉及的分子途径、获能和顶体反应[24]。

4 维生素D在糖尿病雄性性腺功能障碍治疗中的应用

目前对于糖尿病合并性腺功能障碍尚无确切有效的治疗方法。维生素D可以增加胰岛素的敏感性,其机制可能与维生素D直接刺激胰岛素受体的表达有关[28]。动物实验与临床研究显示，雄性的生殖系统中存在VDR和维生素D代谢酶的表达，这提示VDR可作为治疗2型糖尿病性腺功能障碍的潜在靶点，补充维生素D或可用于治疗2型糖尿病性腺功能障碍[38]。但也有研究结果表明，与高剂量给药相比，在120 d日龄时肌内注射较低剂量的维生素D可改善Wistar大鼠睾丸功能[39]，而给予高剂量的维生素D则会导致睾丸功能下降。这提示高维生素D水平可能损害精子的生成，原因可能与高钙血症可在线粒体水平上影响细胞质活性有关。维生素D治疗2型糖尿病雄性性腺功能障碍的有效剂量尚需大量实验研究探索。