内侧颞叶癫痫海马硬化的影像组学研究流程与进展

王晓瑜，潘海涛，许尚文

1. 福建医科大学 福总临床医学院，福建 福州 350025；2. 联勤保障部队第900医院 放射诊断科，福建 福州 350025；3. 联勤保障部队第900医院仓山院区 放射科，福建 福州 350002

引言

颞叶癫痫（Temporal Lobe Epilepsy，TLE）是临床上最常见的难治性癫痫[1]，其中致痫灶源于海马、海马旁回及杏仁核等内侧颞叶结构者称为内侧颞叶癫痫（Mesial Temporal Lobe Epilepsy，MTLE），以神经元丢失和胶质细胞增生为特征的海马硬化（Hippocampus Sclerosis，HS）是MTLE 重要的病理基础。伴海马硬化性内侧颞叶癫痫（Mesial Temporal Lobe Epilepsy with Hippocampus Sclerosis，MTLE-HS）是最常见的癫痫综合征之一[2]，目前其最主要的治疗手段之一为神经外科手术[3]，而术前对致痫灶的精确定位则是手术成功的关键[4]。常用于HS 诊断的常规磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）在判断海马硬化时易受到医师主观性影响，且对于常规MRI 阴性颞叶癫痫（MRI-negative TLE，TLE-N）[5]诊断较为困难，由此导致的手术延误或采用侵入性监测[6]确定致痫灶将增加患者的痛苦与负担。

影像组学作为近年来发展迅速的一项新兴的诊断和辅助检测技术，于2012 年由Lambin 等[7]首先提出，影像组学能从医学图像中挖掘出更多肉眼所无法观察到的、能够反映潜在病理生理的信息[8]，可用于辅助诊断MTLE-HS，尤其是TLE-N，为术前提供影像学参考依据。及早诊断HS以及适时手术干预将对患者有益[9]。本文将对内侧颞叶癫痫海马硬化在影像组学的研究流程与进展做一综述，并讨论其未来的研究方向与挑战。

1 MTLE-HS影像组学研究流程

1.1 图像采集

数据获取应采用高质量标准化成像方案、多中心采集。国际抗癫痫联盟推荐癫痫患者Harness-MRI扫描方案[10]包含了大多数MR扫描仪上的基本序列，如高分辨率三维T1加权序列（体素大小1 mm×1 mm×1 mm，用于分析颅脑解剖、形态学）、高分辨率三维液体衰减反转恢复序列（即3D FLAIR序列，体素大小1 mm×1 mm×1 mm，优点是对信号变化敏感，但其对检测细微的海马硬化不敏感）、冠状位垂直海马长轴T2加权序列（体素大小0.4 mm×0.4 mm×2 mm，无层间距，用于评估海马内部结构，如CA分区、齿状回以及杏仁核和海马旁回）。标准化成像方案有利于避免不同设备的成像参数差异和重建参数存在的差异，增加了影像组学研究分析结果的可靠性[11]。同时在MRI成像中，几何变形普遍存在[12]，要实现影像组学特征提取的稳定性和重复性以及影像组学研究的可比性，需对图像进行预处理，如图像重采样、归一化、降噪和灰度标准化[13]，以消除混杂变异，降低对研究结果的影响。

1.2 感兴趣区分割

海马区感兴趣区（Region of Interest，ROI）分割的方法多种多样，包括手动分割、半自动分割以及全自动分割。手动分割即影像医师根据研究部位的解剖位置进行人工手动勾画ROI。由于影像组学分析通常需要较大样本量，而手动勾画ROI 耗时耗力、可重复性较低，故多采用ROI 半自动、自动勾画[14]。半自动分割是通过人工手工勾画与计算机辅助边缘自动检测相联合以实现最优的可重复性分割[15]。常见的海马体自动勾画方法分为3 类[16]：可变模型方法[17]、基于图谱配准的分割方法[18]（包括单图谱配准法、多图谱配准法、概率图谱配准法）、基于皮层表面配准的分割方法[19]。

可变模型方法是先通过绘制出初始ROI 轮廓，再依据各种约束条件对轮廓进行多次迭代变形，从而得到最优的海马轮廓。但可变模型方法因其模型训练需要大样本而受到应用限制，如冯琪等[20]应用高效的基于学习的可变形模型[21]分割出了双侧海马结构，且建立出一个联合分类和回归模型来预测海马的位置。基于图谱配准的分割方法包括单图谱配准法、多图谱配准法及概率图谱配准法。基于图谱配准法的效果优良与否取决于图谱的适配性和配准算法的准确性。基于皮层表面配准的分割方法通过合理的空间先验信息，采用贝叶斯算法，从而实现对海马体等皮层下结构的分割和勾画，此算法的精度最高，故其对图像质量要求亦较高。目前自动分割软件众多，可供选择的图像分割算法也有很多，总体而言选择图像分割算法的主要原则是应使算法尽可能自动化、定量化且易于计算[22]。

1.3 图像特征提取和选择

应用影像组学分析软件对ROI 进行计算分析，提取出大量影像组学特征，包括直方图特征、形态学特征、灰度共生矩阵特征、灰度游程矩阵特征、灰度区域大小矩阵特征、邻域灰度差矩阵特征、灰度相关矩阵特征等，可从不同角度描述海马微观结构的复杂性、变化程度和纹理粗细度等信息。这些特征可分为无关特征、弱相关且冗余特征、弱相关非冗余特征、强相关特征四种[23]。特征选择方法的基本原理是通过某种评价标准筛选出能使分类器或者模型预测精确度升高或者不变的特征子集。由于大量特征之间存在冗余性，为避免数据过度拟合[24]，需要对特征进行特征选择和降维[25]，以获得鲁棒性较好的分析结果。常用的图像特征选择和降维方法包括Pearson 相关分析、最小冗余最大相关算法、Lasso 回归、分层聚类分析、主成分分析法等。最终应选取可重复性好、冗余性小、相关性强的特征[26]，并需确保特征的稳定性和再现性。

1.4 模型建立与评估

影像组学成功的关键因素之一为稳定、准确、高效的影像组学模型建立。目前神经系统常用的影像组学建模方法有Logistic 回归模型、随机森林、支持向量机（Support Vector Machines，SVM）、人工神经网络、聚类分析、留-法交叉验证等[27]，其中Logistic 回归模型是最受欢迎且常用的监督分类器。建模分析过程需要先加载训练集和测试集数据，而后使用机器学习算法构建所需的模型（分类或预测模型）。模型的主要量化评估方法为受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线分析，用曲线下面积（Area Under the Curve，AUC）、准确率、灵敏度和特异度对训练组和测试组的影像组学标签进行评估，确定模型的有效性，其中AUC 值为主要评估指标[28]。ROC曲线描述了二元分类模型的灵敏度和特异度之间的关系，从而可对不同的模型性能进行优化。

2 MTLE-HS影像组学研究进展

2.1 影像组学诊断MTLE-HS

早在影像组学概念提出前，多个研究[29-31]已表明，纹理参数可将HS 侧海马组与对侧海马组、正常海马组区分开来，通过常规MRI 平扫联合图像纹理分析可明显提高MTLE-HS 定侧诊断的准确率。Mo 等[32]开发了两个基于临床经验特征和影像组学特征的自动分类器来检测HS，提取了四个临床经验特征（海马标准化体积、颞角标准化体积、颞极皮质复杂度和颞极灰白质模糊）和五个关键的影像组学特征（球形不均性、表面-体积比、均方根、质量和灰度水平大小区域矩阵），采用SVM 模型评价临床经验特征的总准确率为97.9%，采用逻辑回归模型评价影像组学特征的总准确率为95.8%，结果表明两种机器学习模型的性能和鲁棒性都较好，基于定量临床经验特征和影像组学特征的机器学习可提高HS 检测效率。该计算方法可以准确地区分正常海马与病理性海马，这有助于减少临床决策中的错误并提高医疗质量。两种模型的准确率都优于仅依靠现有影像学资料的放射学专家（准确率68.8%）以及掌握患者症状表现、脑电图等临床信息的癫痫医师（准确率90.0%）。

由于TLE 被认为存在非对称性异常分布，即癫痫发作主要病灶表现出体积减小或信号异常，但其对侧也可能存在类似表现，但不如主要病灶侧明显，有研究者发现纹理分析可证实MTLE 患者海马区损害的双侧性假说[29]，能识别出TLE 患者病灶对侧看似正常的海马MRI 图像上新的结构异常[30]。Park 等[33]探讨MRI 双侧海马影像组学特征能否诊断TLE，其对T1 加权图像分析的影像组学模型识别测试集中的全组TLE 以及右侧TLE、左侧TLE 的AUC值分别为0.848、0.845 和0.840，而神经方向影像科医生诊断的AUC 值为0.617，再次表明影像组学定侧诊断准确率优于常规MRI，且其组学模型在区分全组TLE 与正常组方面表现良好（AUC 值为0.848），说明影像组学有可能创建一个不受TLE 偏侧性影响的通用模型。研究结果与先前报道的显微结构变化先于宏观萎缩的研究[34]是一致的，影像组学可能反映出与体积测量所提供的不同的微观结构信息。MRI T1 弛豫时间是组织特征的直接反映，据报道其可以独立预测TLE 中神经元密度[35]。T1 弛豫时间的变化直接导致MRI 信号强度的变化，影像组学特征，特别是二阶特征，可捕捉T1 信号强度的空间变化，从而反映了潜在的病理生理。

Zhang 等[36]建立了基于机器学习的常规T1MR 序列海马硬化影像组学自动诊断系统，包括了两个步骤：① 区分HS 组和正常对照组；② 检测HS 位于左侧还是右侧。该模型识别HS 组与正常组时，独立测试集的敏感度、特异度、准确率、AUC 值分别为92.0%、90.9%、91.3%和0.937。模型检测HS 侧时，独立测试集的敏感度、特异度、准确率、AUC 值分别为90.9%、92.9%、92.0%和0.935。结果提示影像组学模型可协助简化术前评估、精确定位致痫灶以及筛选适宜手术者。该研究实现了海马分割、影像学特征提取、特征筛选、分类和预测的全过程自动化，能够辅助提高医师诊断效率，具有推广潜力，适合在线医疗。

2.2 影像组学识别MRI阴性HS

TLE-N 是指起源于颞叶的无诱因反复发作且常规MRI检查未见致痫灶的癫痫，其可能为颞叶癫痫的一个独立亚型，TLE-N 与MTLE-HS 涉及不同的脑网络，存在不同的病理生理机制，TLE-N 在默认模式网络区域涉及的异常脑区更加广泛[37]，可能处于癫痫发作起始点，因其组织微观结构虽已发生改变，但病理改变较轻微，即轻度海马硬化虽然有神经元的缺失和胶质增生，但MRI 表现不明显，视觉分析无法发现海马形态与信号的异常，只有当海马神经元缺失超过二分之一时，常规MRI 才能显示并观察到其异常[38]。然而TLE-N HS 患者通常预后不佳，在疾病的早期无法准确识别HS 可能会导致手术延误，致使患者大脑损伤累积、进行性脑萎缩、认知能力下降、残疾和死亡的风险增加、社会经济负担加重[39-40]。与以往识别HS 依赖于成像技术和医师经验的MRI 视觉判断相比，影像组学引入了一种新的数据挖掘方法，提供了对区域内异质性的洞察，通过医学图像纹理特征的定量变化反映出机体的病理变化，进一步提高HS 检测的准确性[41]。

Mo 等[32]开发的基于影像组学特征检测HS 模型总准确率为95.8%，在亚组分析中，MRI 阳性（MRI+）和MRI阴性（MRI-）HS 组的检出率分别为96.4%和96.0%，均较高。大多数临床经验特征在MRI 阳性和MRI 阴性HS 两组之间没有显著差异，但MRI 阴性HS 病例的结构改变与健康对照组有显著差异，HS 相关的结构改变在MRI 阳性和MRI 阴性的HS 患者组中相似。由结果分析可知“MRI阴性HS”并非真正的阴性HS，误诊、漏诊的主要原因是仅靠医师肉眼无法观察出其所存在的内在细微差别，针对MRI 阴性病例所提出的基于影像组学特征模型可以避免主观性和经验性解释，基于定量测量来发现海马的结构异常。且基于临床经验特征和影像组学特征检测HS 的两种模型分别能够正确检测出88.0%和96.0%的MRI 阴性HS 病例，说明基于高通量量化特征的模型对MRI 阴性HS 有较高的检出率。HS 的非典型性结构变化很难用直观分析和基于临床经验特征的模型来检测，然而，影像组学可以从神经影像学数据中提取更大量、更完整的信息，从而更准确地检测MRI 阴性病例，意味着机器学习方法有可能能够辅助临床决策。

另外，该研究表明颞极皮质折叠复杂性对于海马病变的病理鉴别和HS 本质的探索来说是一种具有潜在价值的特征。研究还发现虽然现今认为侧脑室颞角增大是HS MRI的特征之一，但此特征在研究模型中对于检测HS 价值最低（AUC 值为0.5223），推测该特征不是海马萎缩的间接表现，可能与邻近结构的解剖变异和发育有关。

我们使用AK 软件分析了TLE-N HS 组29 例与正常组24 例的冠状位T2Flair 影像组学特征分析，结果显示影像组学标签在测试组的AUC、准确率、灵敏度和特异度分别为0.929、93.8%、100%和85.7%，构建的模型能够较好地区分正常人与TLE-N HS 患者，提示正常组与阴性组影像组学特征的差异可能反映了TLE 患者海马中微观结构的异质性分布。此研究结果尚未发表，且本研究与Mo 等[32]的研究均为回顾性研究、样本量较小，仍需进一步多中心、大样本的前瞻性研究加以验证。

2.3 未来研究方向

现今MTLE 的影像组学分析主要针对海马组织，其自动分割仅分析了海马（CA1-4 区）、齿状回及下托的纹理特征，每个亚区都有其独特的组织学特征和特殊功能，然而，影像组学特征尚未分析各个亚区的具体区别。另外其他一些重要结构如海马旁回、杏仁核[42]等，即海马外区域的影像组学分析尚处于初步探索阶段。Cheong 等[43]在内部验证和外部验证中，海马外区模型 （AUC 值分别为0.80 和0.92）在识别TLE-N HS侧时较海马模型（AUC值分别为0.67和0.69）具有更高的诊断性能，说明影像组学显示TLE 患侧海马外异常可能有助于识别TLE-N。

众所周知，TLE 患者存在广泛的认知能力减退，包括语言、言语记忆、视觉记忆等，Park 等[33]研究发现在鉴别TLE 组与正常组的16 项影像组学特征中，3 项与K-BNT评分、2 项与CVLT 评分以及1 项与RCFT 评分存在显著相关，提示影像组学特征与神经心理测试得分之间存在显著的相关性，影像组学特征可以作为TLE 患者认知能力的影像生物标志物。

目前尚未有TLE 术后疗效、预后预测以及基因分析方面的影像组学研究，这也是未来TLE 影像组学的一大研究方向。

3 内侧颞叶癫痫海马硬化的影像组学发展面临的挑战

影像组学已初步应用于癫痫诊断、致痫灶定位等，其目前仍存在以下几个方面的限制[44-45]：① 规范化指南：影像组学作为一种量化性研究，需要对各项流程从研究设计、图像采集、感兴趣区分割到特征提取与选择、模型建立设定一系列的规范化指南，从而建立泛化性较好的模型，以确保影像组学研究的准确性与可重复性[46]。影像组学要想发展成为一门成熟的学科还需在未来制定出严格的评估标准和报告准则。② 样本问题：癫痫患者病例数相对较少，且大部分为回顾性研究，故而需要开展多中心、大样本的前瞻性研究以提高结果的可靠性、泛化性。③ 临床应用问题：虽已有学者建立出识别颞叶癫痫海马硬化的影像组学模型，但这些模型的准确性有待进一步验证，且诸多影像组学特征尚无明确的基本生物学含义，因此可解释性不强，这使得影像组学过于抽象而不易被接受，故而尚未应用于临床。未来进一步明确影像组学特征所蕴含的生物学含义以及模型的可视化研究将推动影像组学迈上新台阶，便于其在临床应用[47]。

4 结语

现今，国内外学者基于影像组学的MTLE-HS 研究为颞叶癫痫的定侧定位诊断、准确区分海马硬化与正常海马提供了新思路、新方法。影像组学作为一项非侵入性的新技术，有望实现全自动化，可协助简化术前评估，辅助外科医生精确定位致痫灶以及筛选适宜手术者，其进一步研究发展将在癫痫患者个性化管理方面展现出巨大潜力。