创伤性脊髓损伤药物治疗和细胞治疗研究进展

王子奡 宋文慧

创伤性脊髓损伤的年发病率为每百万人口10 ～85 例，中国创伤性脊髓损伤发病率为每百万人口50 例[1-2]。伴随人口老龄化，老年人不完全性颈脊髓损伤的比例越来越高[3]。最近一项流行病学研究表明，从1993 年到2012 年，急性脊髓损伤患者的平均年龄从40.5 岁上升到50.5 岁，65 ～74 岁的老年患者呈上升趋势[4]。

脊髓损伤的临床结果取决于病变的位置及严重程度，可导致损伤水平以下的感觉和运动功能部分或完全丧失。脊髓损伤通常影响颈椎水平(50%)，其中C5是最常见节段,其次影响胸椎 (35%)和腰椎(11%)[5]。随着医疗水平提高，脊髓损伤患者在受伤后通常能够存活并继续生存数十年[6]。脊髓损伤患者的预期寿命在很大程度上取决于损伤的严重程度和保留的神经功能。在过去的几十年，学者们对脊髓损伤进行了大量研究，希望寻找治疗创伤性脊髓损伤的新方法。

1 临床治疗

脊髓损伤患者的管理仍然存在争议，在治疗策略上缺乏共识阻碍了不同治疗机构和各个学科之间治疗方式的标准化。

由于原发性损伤程度决定了脊髓损伤的严重度和预后，因此限制原发性损伤后组织损伤最有效的治疗方法是早期（损伤后24 h 内）手术减压[7-8]。外伤性脊髓损伤公认的治疗标准是尽快固定、预防神经源性休克、插管、氧合、影像学评估、复位、减压和稳定。这些措施有助于缓解脊髓的直接压力和随后发生的缺血缺氧，可减少继发性损伤[7,9]。虽然采用减压和固定手术治疗急性脊髓损伤可能给患者带来临床益处，但手术不能直接促进轴突再生和修复[10]。

美国国家急性脊髓损伤研究（NASCIS）临床试验建议使用甲基强的松龙。然而，多项证据表明，与未接受类固醇治疗的对照组相比，在脊髓损伤后前8 h 内使用甲基强的松龙，患者短期或长期的整体运动评分或神经系统评分并未出现有统计学意义的改善[11-13]。此外，在随机对照试验中，使用类固醇与高血糖风险增加相关[14]。因此，仅建议对处于急性脊髓损伤后8 h 内的成人患者进行24 h 大剂量甲基强的松龙静脉输注，损伤超过8 h 的患者不建议进行该治疗[15]。

抗凝治疗包括皮下注射低分子肝素或低剂量普通肝素，可降低脊髓损伤后急性期血栓栓塞事件发生风险。抗凝治疗应在受伤后72 h 内开始，以尽量减少住院期间静脉血栓栓塞发生风险。脊髓损伤急性期治疗的主要目标是恢复足够的自主运动功能。因此，当脊髓损伤患者身体状况稳定且能够耐受所需康复方案时，应开始康复治疗。目前尚无增强脊髓损伤后运动功能的药物获得批准，仍需开展相关研究。

2 药物干预

2.1 促红细胞生成素

促红细胞生成素(EPO)是一种组织保护剂，其保护作用已有文献报道[16]。EPO 保护内皮细胞、神经细胞、心脏细胞和其他类型细胞免受细胞毒性作用的损伤[17]。在基础研究中，实验动物脊髓损伤后给予EPO 治疗，在损伤后的第1 周内可产生显著的神经保护作用[18]。重组人促红细胞生成素应用广泛，具有良好安全性，已有学者开展临床研究探索其潜在的抑制运动神经元凋亡和神经功能缺损的作用。一项多中心研究评估了EPO 与甲基强的松龙治疗脊髓损伤的耐受性和疗效，接受EPO 治疗的患者表现出临床症状改善[19]。最近的研究聚焦于通过药理学上调β 共同受体来提高EPO 在脊髓损伤中的疗效[20]。

2.2 肝细胞生长因子

肝细胞生长因子是成熟肝细胞的有效有丝分裂原和介导组织损伤炎症反应的介质，近期其作为中枢神经系统中的有效神经营养因子受到重视[21]。一项研究表明，鞘内注射肝细胞生长因子可以提高运动神经元存活率，减少病变的空洞程度并改善神经功能缺损[21]。

2.3 格列本脲

格列本脲是治疗2 型糖尿病的药物。研究表明，在脊髓损伤后，格列本脲可通过拮抗磺脲受体1(Sur1)抑制三磷酸腺苷敏感性钾通道[22]。在中枢神经系统中，创伤性脊髓损伤后选择性表达Sur1-Trpm4 通道，导致血管源性和细胞毒性水肿，继而发生细胞死亡[23]。此外，Sur1-Trpm4 通道在创伤后6 h 表达上调，并在伤后24 h 出现扩张性表达，导致水肿形成和继发性出血，这是引起创伤后继发性损伤的关键机制[24]。格列本脲介导阻断Sur1-Trpm4 通道，可以减少继发性微出血形成，限制病变体积，并改善肢体的运动功能。

2.4 碱性成纤维细胞生长因子

碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，在神经系统中呈高表达，其具有神经营养等多种作用。大鼠脊髓损伤后，应用bFGF 可促进轴突再生和功能恢复[25]。SUN13837 为最新开发的1 种小分子脂溶性bFGF 类似物，其可用作神经保护剂，具有更强的穿透血脑屏障能力。

2.5 粒细胞集落刺激因子

脊髓损伤后，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可通过抑制炎性细胞因子途径提高缺血损伤神经元的存活率[26]。最近一项临床研究对不同的美国脊髓损伤协会（ASIA）分级患者给予G-CSF 治疗，经过6 个月随访发现，与使用安慰剂相比，使用G-CSF 显著改善了患者的整体神经功能[27]。

2.6 酸性成纤维细胞生长因子

含酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)的纤维蛋白胶作为脊髓损伤修复的一种可能策略受到关注。在一项大型临床研究中，学者们应用aFGF 和纤维蛋白胶联合神经松解手术治疗非急性脊髓损伤，治疗后24 个月患者的ASIA 运动和感觉评分均显著改善[28]。

2.7 米诺环素

米诺环素可以直接靶向线粒体蛋白并可阻止导致细胞死亡的相关因子释放[14]。一项Ⅱ期临床试验显示，接受米诺环素治疗的脊髓损伤患者1 年后 ASIA 运动评分较未经治疗患者增加6 分[29]。

2.8 利鲁唑

利鲁唑为抗癫痫药物和谷氨酸调节剂，被批准用于肌萎缩侧索硬化症，目前被尝试用于脊髓损伤的治疗[30]。

3 非药物治疗

既往，脊髓损伤的治疗一直基于开发能够对抗继发性损伤级联反应的药物，已开发数种药物用于限制脊髓损伤并改善临床结果。虽然许多药物在实验条件下可以有效防止导致神经元死亡的兴奋性级联反应，但还没有确凿证据表明神经保护剂可以改善脊髓损伤患者的临床预后。

非药物干预逐渐引起重视，尽管这些治疗的益处还未获得很好证实。近年，再生医学为脊髓损伤治疗开启了新方向。细胞疗法是其中的重要方法之一，其有望通过在损伤水平上建立新的神经连接，以及促进细胞分化为神经元，来改善脊髓损伤的相关症状[31]。许多学者开展一系列研究，探索从干细胞到神经支持细胞的各种细胞来源的细胞疗法。

间充质干细胞、嗅觉热细胞、施万细胞和神经干细胞可来源于自体细胞和同种异体细胞，它们均可发挥神经保护或神经再生作用。间充质干细胞可以促进脊髓损伤模型动物脊髓的损伤修复和功能恢复[32]。从嗅球和鼻黏膜收集的嗅觉热细胞在脊髓损伤修复试验中显示出再髓鞘化和减少神经炎症损伤的优势[33]。已开展的一些临床试验表明，尽管有效性证据不多且缺乏较大样本的前瞻性随机的患者队列研究证据，嗅鞘细胞移植似乎是安全的[34]。一项前瞻性随机双盲临床研究联合使用嗅鞘细胞和干细胞治疗慢性完全性脊髓损伤，研究结果显示使用嗅鞘细胞、干细胞或它们的组合进行移植，患者均耐受性良好，并有良好疗效[35]。神经干细胞和少突胶质前体细胞是能够分化为神经细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞的多能干细胞。一些临床研究表明，将这些细胞用于脊髓损伤治疗是安全的，一些试验正在招募各种干细胞移植患者[36]。然而，随着研究发展，干细胞治疗的伦理和致瘤性等问题亟需解决。

近年，学者们开发了神经组织工程技术作为脊髓损伤的潜在治疗方法，以克服现有治疗方法或技术的缺点。生物材料在神经组织工程和控制神经细胞的增殖、分化和神经缝隙桥接等方面引起极大关注。许多材料已经在动物模型中显示了令人振奋的结果。其中，QL6(1 种可溶性生物降解材料)和Neuro-Spinal 支架(1 种多孔可吸收聚合物支架)在有或无细胞移植的情况下，对改善移植物存活、减轻炎症反应和减少胶质瘢痕形成均有良好前景[37-38]。

另一研究前沿为多模式神经调节技术。该技术将个性化康复策略作为增强神经回路重建的新方法，从而实现脊髓损伤中的神经再生和功能性运动恢复。侵入性神经调节包括脑深部刺激、脊髓电刺激和背根神经节刺激[39-40]。侵入性神经调节技术正逐渐取代有创手术，其具有微创、可逆、可控等优点。无创神经调节包括周围神经刺激、经颅磁刺激、经颅电刺激和经颅聚焦超声刺激[41-42]。

4 结语

尽管脊髓损伤治疗的研究取得了较多有意义的进展，但有显著意义的临床应用证据仍然不足。深入理解这些治疗方法的基本原理可以让我们更好地将它们结合起来。未来，如果能够开发出集评估和干预于一体的主动互动系统，则可以将深度学习等人工智能方法引入当前研究中，以实现更精确、更有效地治疗。在寻求改善脊髓损伤患者预后过程中，制定精确的个体化治疗方案仍将是一个挑战。