高原环境暴露的脑MRI 研究进展

杨瑞雪 郜发宝

海拔高于2 500 米常被视为高海拔[1]。随着经济发展，由于娱乐、工作、军事等原因去往高海拔地区的人逐年增多[2]。常居平原者进入高海拔后短期内有罹患急性高原病的风险。高原病包括急性高山病（acute mountain sickness，AMS）、高原脑水肿和高原肺水肿，均具有潜在致命风险[1]。另外，全球有数以千万计的人口居住在海拔3 000 m 以上，长期生活于该地区还可能出现心理和认知方面等损害[3]。因此，研究高原低压低氧环境对脑形态及功能的影响，对预防高原疾病和提高高原人民生活质量具有重要意义。

随着影像活体成像技术的出现，使得无创显示大脑解剖和功能代谢变化成为可能，这突破了以往对大脑的研究只能从尸检获得的限制[4]。MRI 具有多方位、多参数成像，高空间分辨力、高软组织分辨力和无辐射等优点，已广泛应用于神经精神方面研究，但目前关于高原环境暴露的脑MRI 研究相对较少且部分研究结果不尽一致，本文主要对高原环境暴露的脑结构和功能MRI 研究进行综述。

1 结构MRI

1.1 常规MRI 头部常规MRI 主要包括T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复序列等，其在神经影像学研究中一直发挥重要作用。Fayed 等[5]采用MRI 对35 名攀登高海拔的登山者（包括专业登山者和业余爱好者）大脑进行研究，结果发现受试者存在额叶皮质下病变、皮质萎缩和血管周围间隙扩大，且部分业余登山者出现急性高原病症状，推测业余登山者相比专业登山者出现脑损伤风险更高。另一项关于急性高原脑水肿转归的研究[6]结果显示，病人出现可逆性胼胝体和皮质下水肿，在急性期还出现微出血。而Zhang 等[7]对单次短期高海拔登山者的纵向研究发现，受试者脑在常规T1WI 上未发现明显变化。同样Kottke 等[8]针对极端高海拔人群的脑形态学前瞻性队列研究也未发现既往研究中报道的灰质萎缩等证据。上述研究结果的差异可能与暴露强度（如海拔高度、持续时间）、样本量以及个体差异等偏倚因素干扰有关。以上均是对极端高海拔的研究或急性高原暴露下的宏观影像表现，主要有皮质萎缩、白质高信号、血管周围间隙增宽及微出血等。而以往在对中高海拔的慢性暴露研究中，常规结构MRI 上多数未见异常[9-11]，这就需要更敏感的检查手段发现更微观的变化。

1.2 基于体素的形态学分析 基于体素的形态测量法（voxel-based morphometry，VBM）是以体素为基础的形态学分析与测量，通过将空间归一化的大脑解剖图像进行分割、平滑、数据分析等处理，从而分析灰质、白质、脑脊液变化[12]。VBM 不是侧重某个特定结构，而是对整个大脑的解剖差异进行全面和客观评价，已广泛应用于抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病等各类神经精神疾病[13-15]。与定性或半定量的常规MRI 相比，VBM 不仅对病灶检出敏感性高，还能对病变定量。Di Paola 等[16]通过VBM研究了反复极端高海拔暴露对大脑的影响，发现登山者左侧运动皮质（BA4 和BA6）周围的左侧锥体束体积减小，而该处锥体束主要负责辅助右手运动功能；研究还发现登山者左侧角回体积降低，提示缺氧可能导致认知和运动功能相关脑区萎缩。另有VBM 研究[17]发现，高海拔移民的左侧壳核灰质体积缩小，且其记忆测试的正确率降低，视觉及听觉反应测试时间延长，提示壳核参与了慢性高海拔低氧环境中的认知损伤过程。Zhang 等[11]发现定居高海拔2 年的移民，其右侧中央后回和右侧额上回灰质体积减少，右侧额中回、右侧颞下回、右侧小脑脚灰质体积增加，并阐释了这些改变可能与肺功能和心理障碍相关。Bao 等[18]研究也发现慢性高原病病人右侧小脑脚和左侧颞下回灰质体积增加。Zhang等[10]的另一项VBM 研究还显示，高海拔世居2 代居民的双侧前额叶、双侧岛叶前部、右侧前扣带回、左侧中央前回和右侧舌叶灰质体积减少，其中双侧岛叶前部、双侧前额叶和右侧前扣带回的灰质体积缩小与认知功能损害相关。既往研究[19]也表明，与认知功能相关的脑区包括前额叶、岛叶、扣带回和基底神经节等，额-纹状体环在前额叶认知控制中具有关键作用。综上，急性或慢性高原暴露会引起相关脑灰白质结构改变，主要是灰质体积变化，从而引发相关脑区支配的功能变化，涉及了认知、心理、运动和呼吸等相关功能。

1.3 基于表面的形态学测量 由于大脑皮质结构繁复，高度弯曲和折叠，呈拓扑样，因此可采用基于表面的形态学测量 （surface-based morphometry，SBM）对其进行形态学测量，并可利用FreeSurfer 软件分析皮质厚度、曲率和脑沟[20]。Chen 等[21]对 49 名平原到西藏的大学新生的脑形态学进行纵向研究，随访2 年后，SBM 显示尾状核缩小；相关性分析显示右侧尾状核体积变化与即时语言记忆呈正相关。Zhang 等[11]的SBM 分析显示，实验组大脑皮质厚度广泛改变，其中双侧额上回及额中后回、双侧中央前回及旁回，右侧眶额回、额盖部、楔前叶，左侧后扣带回、顶上小叶及顶下小叶的皮质厚度减低；而皮质厚度增加脑区包括右侧颞中回、双侧颞下回、左侧舌回；相关性分析显示皮质厚度与海拔呈负相关。Wei 等[20]利用FreeSurfer 分析高海拔本土藏族人的脑形态变化，发现其左侧的后扣带回、舌回、顶上小叶、楔前叶、前额叶，右侧的眶额回、枕叶和中央旁小叶的皮质厚度明显降低；相关性分析同样表明海拔高度与皮质厚度呈负相关。皮质厚度增加，可能代表了血管生成，胶质细胞增生，而皮质萎缩部分原因可能是随着海拔高度升高，缺氧加重，相应区域神经元减少、消失。

1.4 扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）DTI 利用水分子扩散特性来反映组织微观形态。测量指标包括各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）、径向扩散率 （radial diffusivity，RD） 和轴向扩散率（axial diffusivity，AD）等[22]，其中 FA 值最常用，可反映白质完整性。纤维束示踪的空间统计分析（tract-based spatial statistics，TBSS） 是 DTI 的一种分析方法。Chen 等[21]的脑形态学TBSS 分析发现，高原暴露后，右侧放射冠后部及前部、胼胝体压部FA 值增加，而上纵束、右侧内囊前肢FA 值减少。有研究[23]发现，高原暴露后，基底神经节、前额叶和丘脑的FA 值增加，表明三者之间联系加强。Zhang 等[7]研究也发现，高海拔登山者许多大脑区域FA 值明显降低，包括双侧的皮质脊髓束、胼胝体、背侧中脑网状结构，左上纵束，右后扣带束和左小脑中脚；同时值得注意的是该研究认知测试未见差异，提示短期海拔暴露可能仅引起白质损害，且DTI 上的改变较常规T2WI更敏感，更容易早期识别认知能力损伤，故提示在认知损伤前注意避免高海拔暴露以预防伤害。另外，Cramer 等[24]发现将小鼠放置在模拟高原环境下3 个月时可见其海马，新皮质，胼胝体的MD、RD、AD 增高，胼胝体的FA 减低，同时还发现小胶质细胞吞噬活性增强，提示其参与了慢性缺氧引发的脱髓鞘改变或神经炎症反应。然而，对于小胶质细胞活性增强是因还是果，尚需进一步研究。

2 功能MRI

2.1 血氧水平依赖功能MRI（blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD fMRI） 根据脱氧血红蛋白浓度变化产生信号差异来反映脑功能状态。Chen 等[17]进行静息态 fMRI（resting state fMRI，rs-fMRI）研究发现，高原暴露后，双侧海马的局部一致性（regional homogeneity,ReHo）增加，大脑多个区域ReHo 减低，主要位于双侧的壳核、颞上回、顶上小叶、前扣带回、额内侧回等，左侧壳核的ReHo 改变与即时和延迟语言记忆的准确性变化呈正相关；右侧颞上回ReHo 的变化与听觉简单反应时间变化呈负相关；大脑多个部位与左侧壳核的功能连接性降低，主要有双侧的颞上回、纹状体、中央后回、前扣带回、中扣带回、额内侧回，右侧的小脑、海马和脑干。即时和延迟语言记忆可通过韦式记忆量表第4 版（the fourth edition of the Wechsler memory scale,WMS-Ⅳ）评估，它主要包括5 个分量表，即逻辑记忆、词语配对、图形重置、视觉再现、空间叠加，并由此计算出5 个指数分，即听觉记忆、视觉记忆、视觉工作记忆、即时记忆和延迟记忆，其中逻辑记忆、词语配对和视觉再现这3 个分量表能有效评估即时和延迟记忆分数[25]。而Chen 等[26]的另一项rs-fMRI研究发现双侧额顶叶网络、感觉运动网络、听觉网络的共激活强度明显降低，右额顶网络信号强度改变与Stroop 测试响应延迟呈负相关，表明执行障碍与右侧额顶叶功能连接异常有关。这与Yan 等[27]的既往研究结果一致，即与工作记忆相关的左枕中回激活减低，实验组与对照组任务准确率没有明显差异，但高原组反应时间延长，且与BOLD 信号变化具有明显相关性，结果表明高原组可通过延长反应时间来避免任务准确率的降低，这是一种轻微工作记忆损伤下大脑的自适应策略。Qin 等[28]对高海拔的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）病人的 rsfMRI 研究发现，与健康对照组相比，OSAHS 病人左侧的额上回、海马旁回，右侧的前扣带回、中央后回、海马和楔前叶的ReHo 值较高，以前扣带回为种子区域，发现其与左侧尾状核有较高关联性，表明高原和平原地区OSAHS 病人脑功能差异可能是由于高海拔的低压低氧环境加重了缺氧症状。目前fMRI 主要集中于认知方面的研究，且研究数量及样本量均较少，未来需扩大样本量，也期待更多其他方面新的发现。

2.2 灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI） 以往常用经颅多普勒超声对脑血流量（cerebral blood flow，CBF）进行测量，但是超声检查对操作者依赖性强，且局限于某一支血管，无法对全脑或局部CBF 定位及定量。而PWI 可采用动脉自旋标记法（arterial spin labeling，ASL），即对动脉血进行磁化标记，无创定量测量CBF[29]。Liu 等[30]的一项纵向研究显示，所有受试者到达高原第2 天时全脑CBF 增加，第6 天时CBF 降低，返回海平面高度地区后CBF 进一步降低，且AMS 与非AMS 病人间存在差异，AMS 组到达高原后，CBF 升高，而非AMS组CBF 降低。两者的CBF 差异可能解释AMS 症状与CBF 升高有关。Mcguire 等[31]发现64 名机组人员急性缺氧24 h 和72 h 后，白质CBF 升高，而灰质则无明显变化。然而，Lawley 等[32]发现13 名健康志愿者急性缺氧2 h 和10 h，双侧的后扣带回和缘上回的CBF 降低，而双侧的额叶、中央前回的CBF 升高。同样地，Liu 等[33]模拟急性轻度缺氧对飞行员的脑血流影响，结果发现右侧颞叶、双侧枕叶和双侧小脑前后叶的CBF 减低，并推测区域性CBF 变化可能是认知损害的解剖基础。Wang 等[34]利用ASL 法测量高原藏族人的CBF，发现其双侧的前后扣带回、小脑扁桃体及皮质、丘脑，左侧颞中下回、右侧岛叶的CBF 降低，并与海拔呈负相关。现有研究结果矛盾的原因包括：①脑灌注变化是一个动态过程；②缺氧程度、缺氧持续时间等的差异；③之前研究没有对CBF 进行区域性分析。在缺氧时，大脑可减少相对“不重要的脑区”血流量，以供应“重要”脑区血氧维持运转。综上，目前关于CBF 的研究多集中于急性缺氧，关于慢性高海拔影响还需进一步研究。

3 小结

目前，对高原相关MRI 研究较少，且主要集中于短期极高海拔暴露下的急性损伤模型以及模拟高原环境，结果均表明短期暴露的影响主要与海拔、暴露时间相关。对于单次往返较高海拔者，常规T1WI/T2WI 上通常未见改变，仅在微观结构成像上（如VBM、SBM、DTI 等）出现灰质体积减少，白质完整性破坏；而对于极高海拔登山者，常规MRI 上可能观察到皮质萎缩、白质高信号等征象。关于慢性高原暴露的相关报道更少，可能与实验周期长、所需经费高、开展难度大等原因有关。对于定居高原的移民，因居住时间长短差异，结果也不尽相同，常规MRI 上常难以观察到异常，但fMRI 从微观结构及功能方面可反映出其呼吸、运动、心理、认知等改变。总之，目前关于高原环境的MRI 研究总体数量较少，研究样本量较小，海拔的高度、暴露时间、数据处理方法等不一致，使得结果具有较大差异性。相信今后会有更多关于高原环境对人体病理生理影响的相关研究及新的认识，这将有利于高原相关疾病的防治取得更多进展。