创伤后应激障碍的MRS 研究进展

夏卓漫 戚荣丰

创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是个体经历军事战争、暴力事件、童年创伤、自然灾害、大规模流行病（如新型冠状病毒肺炎[1]）等异常痛苦的创伤事件后延迟出现的一种精神障碍。世界卫生组织于2001—2012 年进行的一项世界心理健康（world mental health，WMH）调查研究[2]显示，全世界约有70%的成年人在一生中经历过至少一次创伤事件；另一项WMH 研究[3]显示大约6%的创伤事件经历者会发生PTSD，其中有一半PTSD病人症状持续呈慢性进展。PTSD 病人主要出现认知和情绪改变、对创伤事件的反复再体验、过度警觉、持续的恐惧回避反应四大症状，严重影响个人和家庭的生活[4]。每年PTSD 的治疗花费高昂，已成为一项主要公共卫生问题[5]。因此，探索PTSD 的病理生理机制，对其进行早期预测、早期诊断及精准治疗至关重要。

氢质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）是目前唯一可以无创性检测活体组织内细胞水平代谢物浓度变化的一种功能MRI 技术，其利用化学位移研究分子结构，并对代谢物进行定量分析。在很多疾病的发生过程中，代谢改变往往早于形态改变，MRS 提供的代谢信息有助于疾病的早期诊断。自1997 年MRS 首次应用于PTSD 研究以来，针对PTSD 发生的神经病理生理机制展开了大量MRS 研究，发现PTSD 病人的前额叶（包括前扣带回）、海马、杏仁核、岛叶等脑区存在不同程度的神经代谢异常[6]。既往的MRS 研究常将肌酸(creatine，Cr)作为内部参照物来观察代谢产物相对浓度的改变，近年来开始分析脑区代谢产物的绝对浓度变化，能更加精准地反映PTSD 的相关病理改变。本文就1H-MRS 在PTSD 中最新的研究进展进行综述，重点阐述PTSD 病人的海马、杏仁核、前扣带回及岛叶等重要脑区的主要神经代谢产物的异常改变。

1 与PTSD 相关的1H-MRS 检测指标

1H-MRS 能检测出参与细胞膜代谢的含氢质子的化合物，如N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、Cr、胆碱复合物（choline-containing compounds，Cho）、肌醇（myo-inositol,MI）以及无糖酵解产物等物质。上述代谢物在以往的PTSD MRS 研究中均被广泛检出，近年PTSD MRS 研究中主要报道的代谢物包括谷氨酸（glutamate，Glu）、谷氨酸谷氨酰胺复合物（glutamate+glutamine，Glx）、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）。Glu 和谷氨酰胺（glutamine,Gln）的化学结构非常相似，目前只有在7 T 高场强条件下才能将两者区分开并进行准确测量；而低场强难以区分两者，此时将两者的复合共振表示为Glx。GABA 含量的测定有特定的脉冲序列，最常见的是J-耦合编辑点分辨波谱编辑序列[7]，可以精确地测量脑GABA 的含量。正常情况下，Glu和GABA 之间可形成兴奋-抑制平衡；而在病理情况下，肿胀的神经胶质细胞会释放过多的Glu，导致中枢兴奋-抑制失衡，而Glu 含量增高会过度激活Glu受体，进而介导兴奋性毒性的产生，甚至引起神经元的死亡[8]。PTSD 病人脑 Glu、GABA 含量的 MRS 研究支持PTSD 病人中枢神经系统存在神经递质兴奋-抑制平衡紊乱的假说[9]。

代谢物浓度的精准测量对于很多神经精神疾病的病理生理机制的探索至关重要。中枢神经系统中Cr 的浓度在各种病理生理条件下都保持稳定，常以Cr 作为参考指标，用其他代谢物与Cr 的比值（如NAA/Cr、MI/Cr、Glx/Cr 等）进行代谢物浓度变化的分析。但近年的研究发现Cr 浓度在很多神经精神疾病（包括 PTSD）中有显著改变，如 Villarreal 等[10]研究发现PTSD 病人海马区的Cr 浓度降低。也有研究以水信号作为内在参照物来观察代谢物的浓度变化，如Sheth 等[9]在研究中把所有代谢物数据均以单个代谢物浓度与背侧前扣带回水信号的比值表示，并使用分段MRI 数据对体素内脑脊液组分进行校正，认为这样得到的代谢物/H2O 可能会比代谢物/Cr 更可靠。目前，Provencher[11]开发的线性拟合模型（linear combination of model, LC Mode）是最常用的MRS 定量检测软件，可自动计算出信号在1.0～4.2ppm（ppm 表示10-6）之间的神经化学物质的绝对浓度值，如 NAA、Cr、Cho、Glx、GABA 等物质。

2 PTSD 病人不同脑区的MRS 改变

2.1 海马 海马负责陈述性记忆和对新的记忆进行组织和存储，是PTSD MRS 研究的重要脑区之一。海马富含糖皮质激素（glucocorticoid,GC）受体，且绝大多数海马神经元都属于谷氨酸能神经元，这一特点使得海马很容易受到脑内积累的GC 和Glu损害[12]。慢性GC 水平升高可引起盐皮质受体激活与活性氧过度生成，进而诱发脑内慢性炎症，最终导致脑血管内皮细胞凋亡、内皮功能障碍、血管纤维化和大脑皮质/海马神经细胞凋亡[13]。Guan 等[14]利用7 T1H-MRS 进行动物实验发现，生命早期应激会增加大鼠左侧海马Glu 含量而NAA 含量无明显变化，提示海马Glu 水平异常可能是治疗早期生活应激影响的潜在靶点。Glu 浓度和Glu/NAA 比值的升高被认为是神经系统中Glu 兴奋性毒性的生物标志物，研究[15]表明Glu 过多导致其兴奋性毒性以及神经元受损，可能是PTSD 病人海马损伤的重要病理生理基础。

NAA 是公认的神经元完整性的标志物，与髓鞘的形成有关，其含量减低被认为是神经元损伤或死亡的标志。Shu 等[16]研究发现，与健康对照组相比，PTSD 病人双侧海马NAA/Cr 比值均降低，且左侧NAA/Cr 与PTSD 的症状严重程度密切相关，提示左侧海马的神经元损伤可能比右侧更明显。Rosso 等[15]同样发现PTSD 病人双侧海马NAA/H2O 和NAA/Cr降低，但右侧而非左侧海马Glu/Cr、Glu/H2O 和Glu/NAA 比值显著高于创伤暴露对照，提示PTSD 病人双侧海马普遍存在神经元损伤，但海马损伤的偏侧性情况还有待后续进一步研究来验证。

2.2 杏仁核 杏仁核属于边缘系统的一部分，除了在恐惧获得和消除过程中发挥作用外，杏仁核还在恐惧的泛化、唤起和奖励的处理中发挥重要作用，而这些都可能在 PTSD 中被破坏[17]。Su 等[18]发现，新发成年PTSD 病人的双侧杏仁核Cr 绝对浓度增加，推测Cr 含量增加可反映脑区能量代谢更加“活跃”，可能是对新发PTSD 病人的保护性反应之一，提示杏仁核的代谢异常可望成为新发PTSD 的早期诊断指标；该研究还发现新发PTSD 病人双侧杏仁核的其他代谢产物，如MI、Cho 的绝对浓度也出现升高，提示PTSD 杏仁体代谢异常的普遍性。该研究结果与以往功能MRI 杏仁核反应活性增强的结果一致[19]。然而 Kim 等[20]的研究发现，PTSD 症状的严重程度与双侧杏仁核的反应性无关，而是与双侧杏仁核对恐惧刺激（以及恐惧负中性刺激）的习惯化（对重复刺激的响应随时间的变化）呈正相关。因此，杏仁核的反应性可能不是测量刺激反应最可靠的方法。

杏仁核一直被认为是一个同质实体，而实际上它是由几个具有独特细胞和连接特性的核团组成的[17]，主要包括基底外侧杏仁核、中央杏仁核和内侧杏仁核等亚核团。Ousdal 等[17]通过研究PTSD 的青年病人发现，只有基底外侧杏仁核与个体PTSD 症状发展相关，并介导短期和长期PTSD 症状之间的关联。因此，在理解杏仁核结构与PTSD 之间的关系时，将杏仁核视为一个具有异质性的大脑区域可能会对未来的PTSD MRS 研究更有帮助。

2.3 前额叶和前扣带回 前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC）属于前额叶的一部分，位于胼胝体压部前方，主要包括背侧前扣带回（dorsal ACC，dACC）和腹侧前扣带回（rostral ACC，rACC）。dACC主要参与条件性恐惧反应的表达和习得，rACC 则与情绪刺激的自主调控有关。Meyerhoff 等[21]发现，与创伤暴露对照组相比，非新发的PTSD 病人ACC的NAA 绝对浓度降低。Su 等[18]进一步研究发现新发PTSD 病人ACC 的NAA 浓度比创伤暴露对照组显著增加，且PTSD 病人ACC NAA 浓度与受创时间呈显著负相关，推测可能是由于PTSD 病人受创早期ACC 的NAA 浓度出现短暂增加，而后随着PTSD病程进展，NAA 浓度出现下降。Michels 等[22]则发现，与创伤暴露相比，PTSD 病人背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC） 和 ACC 的GABA 以及谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平增加。目前，MRS 研究提示GABA 在广泛的行为和认知功能中起着关键作用，如调节警惕性、焦虑、习得性恐惧和记忆等[23]，GABA 浓度的降低很可能与GABA能神经元抑制的减少和Glu 激动剂毒性的增加有关。而GSH 水平的异常在先前的动物研究[24]中已有发现，小鼠扣带皮质中谷胱甘肽还原酶1 基因的过表达与焦虑样行为表型水平的增加相关。GSH 是一种在中枢神经系统中最丰富的、主要位于细胞内的抗氧化剂，涉及多项生理功能，包括氧化-还原反应平衡和脑抗氧化防御内源性和外源性有毒物质[25]。目前GSH 在PTSD 中的研究报道较少，较高的GSH水平可能是PTSD 的一个特征，需要更多的研究来确定GSH 的改变到底是PTSD 发生的易感因素还是PTSD 发生后的结果。总之，PTSD 病人前额叶GABA 和GSH 的异常提示病人可能存在非典型高抑制作用和氧化应激，从而导致前额叶皮质神经活动的减少。

目前的研究认为PTSD ACC 脑区的Glx 水平显著降低。Yang 等[26]报道 PTSD 病人 rACC Glx/Cr 明显低于健康对照组和PTSD 得到缓解的受试者；Sheth 等[9]也报道 PTSD 病人 dACC Gln/H2O 与健康对照组相比明显降低。在对生命早期应激的大鼠研究中也发现前额叶皮质Gln 和Glx 含量减少[14]，与上述海马Glu 的改变呈相反的趋势。这与PTSD 的BOLD-fMRI 研究结果比较一致，即前额叶脑区的静息态自发脑神经活动增高，海马/海马旁回静息态自发脑神经活动减低，两者的改变呈相反的趋势[27]。PTSD 病人前额叶Glx 含量减低，支持PTSD 病人存在情绪或认知调节功能受损、反应性降低的假说。

2.4 岛叶 岛叶位于大脑半球的中心，与自主神经系统和海马、杏仁核、前额叶等脑区均有广泛的白质纤维连接，在厌恶情绪的处理、内脏的感觉与运动、痛觉调节、成瘾等方面发挥重要作用。PTSD 岛叶的MRS 研究相对较少。Rosso 等[28]发现，与健康受试者相比，PTSD 病人右前侧岛叶GABA 浓度减少，并与病人的状态、特质焦虑评分呈负相关，而岛叶的NAA 和Cr 没有异常。PTSD 病人岛叶GABA 的减低与先前脑功能成像研究中病人岛叶活性增高的结论一致[29]。

3 小结与展望

PTSD 的1H-MRS 研究已经开展20 余年，取得了一定的成果，有助于理解PTSD 发生发展的神经代谢机制。随着MRI 设备和后处理能力的稳步提高，MRS 能够为PTSD 的发生发展提供更加准确和全面的代谢物信息。但目前的PTSD MRS 研究仍存在一些不足，如缺乏大样本量的研究以及纵向研究；同一研究中未同时设置健康对照组和创伤暴露对照；缺少同时测定多个脑区的代谢物绝对浓度的研究；缺乏MRS 和脑功能（功能MRI）、结构（结构MRI）或分子（PET）指标关系的研究。未来的研究可以联合多中心PTSD 的MRS 数据，扩大MRS 分析的样本量，设计更加全面的对照组，同时测定多个脑区的代谢物水平，并可进一步结合血氧水平依赖MRI、扩散成像、灌注成像等其他MRI 技术，从而对PTSD 的代谢有更全面的认识，获得更多一致性的结论，在PTSD 的早期预测、早期诊断以及治疗评估中发挥重要作用。