自身免疫性肝炎药物治疗研究现状

刘晓丽，姚云清

（重庆医科大学附属第一医院，重庆 400010）

0 引言

自身免疫性肝炎是由遗传、环境、自身免疫相互作用介导的进展性的界面性肝炎。不同年龄及种族均可发病，以女性患者居多，其临床表现变异性大，可以无症状、轻微的非特异性症状甚至急性肝衰竭起病[1]。以血清转氨酶、免疫球蛋白G水平增高、自身抗体阳性为主要特征[2]。依据自身抗体的不同，可将AIH可分为AIH-1型和AIH-2型。其中AIH-1型多见，血清中出现抗核抗体(ANA)、 抗平滑肌抗体(SMA)、抗中性粒细胞浆抗体(p- ANCA)阳性。而AIH-2 则以抗肝肾微粒体1抗体(LKM1)或抗肝细胞溶质 1 型抗原抗体(LC1) 阳性为特征。虽然AIH存在特征性血清学检查，但AIH的诊断仍缺乏特异性标志物，且需要排除其他慢性肝脏疾病。

AIH的预后差异较大，主要取决于是否治疗及治疗的时机[3]。未经治疗的AIH患者多进展为肝硬化，最终死于肝功能衰竭[4]。而接受治疗的AIH患者的长期生存率高达90%[5]。目前，AIH开始治疗的绝对指征是：血清ALT或AST＞10倍正常值上限(ULN)；血清ALT或AST≥3倍ULN，同时伴IgG≥1.5倍ULN；重症伴国际标准化比值＞1.5；肝组织学活检提示中度以上界面性肝炎。而未达上述指标者，则根据患者年龄，临床表现，患者意愿、免疫抑制治疗的益处与弊端等因素实行个体化治疗。AIH的治疗目标是先实现临床缓解（临床症状的消失），再实现生化缓解（血清转氨酶、IgG水平降至正常），进一步达到组织学缓解。下面，我将对目前国内外AIH的治疗进展进行综述。

1 一线治疗方案

1.1 泼尼松（龙）单用或联合硫唑嘌呤

目前，公认的AIH一线治疗方案是糖皮质激素单用或者联合硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）的免疫抑制治疗。2019年美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD) 最新修订指南[6]及欧洲肝病学会临床实践指南（European Association for the Study of the Liver ，EASL）[7]均指出可将泼尼松（龙）单用或联合硫唑嘌呤作为非重症及肝硬化AIH患者的初始治疗方案。AASLD实践指南推荐泼尼松单药40～60 mg/天，泼尼松20～40 mg/天与硫唑嘌呤50～100 mg/天的联合治疗。EASL建议初始治疗为0.5～1mg/kg/d泼尼松（龙），随后加用硫唑嘌呤50mg/d。二者均表示可在硫唑嘌呤使用前进行2周观察，以确定患者的类固醇反应，并检测患者巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)状态，预测其不良反应。这种延迟硫唑嘌呤策略的安全性和有效性在一项多中心研究中被证实，该研究通过对631名使用激素联合硫唑嘌呤治疗的AIH患者进行分析发现，早期或延迟开始AZA在AIH诱导治疗的疗效上没有区别（在治疗26周后转氨酶正常化率分别为56.3%和60.2%；52周后分别为66.5%和68.2%)[8]。中国肝病学会共识更推荐联合治疗方案，泼尼松（龙）以30～40mg/天起始，4周内缓慢减至10～15mg/天，硫唑嘌呤以50mg/d维持。而单药方案则是泼尼松（龙）以40～60mg/天起始，4周内减量至10～15mg/天[9]。

相较于泼尼松（龙）单药方案，联合方案可降低激素使用剂量，从而减少激素相关不良事件的发生率。一项对5个欧洲国家9个中心的回顾性观察研究显示，泼尼松（龙）初始剂量较高组(≥0.5mg/kg/day)和较低组(＜0.5 mg/kg/day)之间的转氨酶正常化率（70.5% VS 64.7%，P=0.2）没有显著差异[10]，但该研究未对比相关不良事件的发生情况。一项对荷兰16家医院的476例AIH患者的回顾性研究补充了这一点，该研究表示泼尼松治疗增加了自身免疫性肝炎患者患白内障、糖尿病和骨折等不良事件的几率，且不良事件增加的几率是剂量依赖性的[11]。这表明在AIH的治疗中，运用低剂量的泼尼松（龙）可减少不必要的激素暴露，减少不良事件的发生率。对于合并有高血压、糖尿病、骨质疏松的患者，联合治疗方案获益更大。而对存在硫唑嘌呤禁忌、已发生严重硫唑嘌呤不良反应、恶性肿瘤、血细胞减少的患者，则选择泼尼松（龙）单药方案。

1.2 布地奈德联合硫唑嘌呤

由于泼尼松（龙）的副作用、禁忌证以及疗效局限性等问题，人们开发了一种合成类固醇——布地奈德（Budesonide, BUD），肝脏首过清除率为90%，引起的全身不良反应相对较少。几项随机对照试验及回顾性研究均证实，布地奈德联合硫唑嘌呤的有效率及不良事件发生率均优于泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤[12-15]。中国的一项meta分析也支持此观点[16]。AASLD已将布地奈德联合硫唑嘌呤作为AIH的一线治疗方案。但在肝硬化患者中，因门脉系统侧支循环的开放，布的奈德可直接进入体循环而丧失优势，故不推荐肝硬化患者使用。既往也有病例报告表明，AIH在布地奈德单药治疗期间重新激活，而泼尼松治疗后消退[17]。

2 二线治疗方案

有研究表示，80%～90%的AIH患者采用一线治疗后病情可以完全缓解[18]。但 Lamers 等[19]通过对11个随机对照试验的578例采用一线治疗的AIH患者进行分析，发现应答率仅约 43%。由此可见，仍有相当大部分患者对一线方案表现为无应答。此外，也有部分患者因为药物的副反应表现为对一线方案不耐受。因此寻找有效的替代方案非常必要。目前，二线治疗药物包括吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil, MMF）、环孢素（Cyclosporine, CyA）、他克莫司（Tacrolimus, TAC)。

2.1 霉酚酸酯联合泼尼松

霉酚酸酯是一种次黄嘌呤核苷酸抑制剂。其代谢物霉酚酸可抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，阻断嘌呤的合成，抑制DNA的合成，从而对B、T淋巴细胞发挥选择性的抗增殖作用。在一项meta分析中，MMF +泼尼松联合用药被证明是最广泛使用的二线治疗，使89%的患者获得了组织学缓解[20]。甚至有研究表明，与标准治疗相比，强的松联合MMF作为一线治疗使自身免疫性肝炎患者转氨酶和IgG水平缓解率更高，无应答率更低[21]。但泼尼松（龙）联合MMF方案能否取代一线方案尚没有足够的随机对照试验去验证。值得注意的是，有研究表示，对硫唑嘌呤无应答的AIH患者对 MMF 的疗效亦较差[22]。此观点在Liberal、Santiago等[23,24]的文章中也有体现。而MMF又常作为二线治疗药物，因此这部分数据存在掩盖MMF真实应答率的可能。MMF的不良反应主要是为骨髓抑制、感染风险、感觉异常、胃肠道症状和淋巴组织增生性疾病。

2.2 钙调磷酸酶抑制剂

环孢素、他克莫司都是钙调磷酸酶抑制剂，其作用机理为特异性抑制 T 淋巴细胞活化过程。在一项关于他克莫司作为二线方案治疗自身免疫性肝炎的多中心研究显示，他克莫司对78%的患者有效，且安全性良好，可以考虑用于治疗不适合经典一线方案的AIH患者[25]。在另一个使用他克莫司作为替代治疗的多中心研究中，80位患者（不耐受一线治疗的患者 34 例， 无应答的患者 46 例）在随访结束时，72.5%的患者获得了完全缓解，12.5%的患者因严重不良反应（其中包括神经系统副作用4例、高血压和全身性水肿2例、胃肠道副作用2例、脱发1例、肾功能衰竭1例）而停药。进一步进行亚组分析发现，对一线治疗不应答组完全缓解率为56.5%（26/46），对一线治疗不耐受组完全缓解率高达94.1%（32/34）[26]。但在AIH和PBC的重叠综合征以及失代偿性肝病患者中可能无效[27]。他克莫司的不良反应主要是胃肠道反应、心血管疾病风险、肾损害及骨髓抑制等。

一篇回顾性研究报道了20例使用环孢素治疗的AIH患者，随访结束时(中位8.6;范围4-20.4年)，所有患者均存活，15例获得了完全缓解(75%)，2例治疗不完全缓解，3例进行了肝移植。其副作用以多毛症和中度牙龈增生最为常见，另有2位患者表现为轻度短暂性肾小球滤过率(GFR)下降[28]。近期的一篇研究中，8例重症急性自身免疫性肝炎患者在进行皮质类固醇实验时，因生化恶化或不能耐受其不良反应而接受环孢素作为二线治疗，初始剂量为2～5mg/(kg·天)，监测血清环孢素浓度，保持在靶向治疗范围(150～ 200 ng/mL)，中位观察时间1331天，所有患者在没有肝移植的情况下都存活了下来。其中发生急性肾损伤1例(13%)、血小板减少1例（13%)，均在停止环孢素治疗后恢复正常；轻度震颤伴低镁血症3例（38%)；无症状巨细胞病毒再激活1例(13%)。未观察到败血症或真菌感染、高血压发生[29]。

总之，吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素均是有效的替代治疗方案。但值得注意的是，多项研究均提示吗替麦考酚酯对硫唑嘌呤无应答的AIH患者完全缓解率低，对硫唑嘌呤不耐受的AIH患者完全缓解率高；而相较于吗替麦考酚酯，他克莫司在硫唑嘌呤无应答的AIH患者中应答率更高[22-24,26]。

3 潜在治疗策略

3.1 部份单抗的应用带来一线曙光

近年来，随着对AIH致病机制的进一步研究，AIH的潜在治疗策略也随之进展。血清B细胞活化因子(BAFF)水平在AIH患者中升高，可能与疾病发病机制有关。随后Arvaniti[30]报道了2例代偿性肝硬化AIH患者接受贝利木单抗（belimumab，BAFF抑制剂）附加三线治疗，结果显示两名患者均获得完全缓解，并在接受低剂量皮质类固醇治疗时保持缓解。此外也有病例报道提示利妥昔单抗（Rituximab）、氯喹加泼尼松在治疗AIH中有效[31-33]。

3.2 肠道微生态与AIH相关

近年来，随着对肠道微生物的重视，有学者在AIH患者中发现了疾病特异性的粪便微生物改变。AIH的肠道失调以双歧杆菌下降为特征，且与疾病活动增加有关[34]。我国也有研究表明，AIH患者肠道韦荣氏球菌属增加，它与谷草转氨酶水平及肝脏炎症活动呈正相关[35]。这些结果表明，肠道微生物群可能对AIH提供新的诊断方式和潜在的治疗靶点。

3.3 调节性T细胞与辅助性T细胞17失衡与AIH相关

最近，有研究者分析了AIH患者和健康个体外周血的调节性T细胞和辅助性T细胞17对内源性和外源性芳香烃受体的反应。他们发现，在自身免疫性肝炎患者中，调节性T细胞和辅助性T细胞17之间的失衡与芳香烃受体途径的功能障碍有关，这些改变削弱了调节性T细胞和辅助性T细胞17诱导的CD39上调，CD39是免疫调节的关键外酶。阻断芳基烃受体通路的过度抑制或非典型激活可能是一种新的治疗策略，在恢复自身免疫性肝炎免疫平衡的同时控制炎症[36]。

4 停药与复发

美国肝病研究学会（AASLD）表示血清转氨酶、IgG水平维持正常2年以上者，可考虑停药。而中国共识及欧洲肝病学会临床实践指南（EASL）还要求连续治疗超过3年。三者均建议在停药前，进行肝穿刺活检，评估肝组织炎症缓解情况。因为尽管实现生化缓解，但肝组织学炎症活动可能仍然存在。因此，在停药后需密切随访。

复发多无症状，主要表现为血清转氨酶水平再度升高，多发生于停药最初的一年内。复发患者对初治方案同样敏感，但出现复发的患者建议终生维持治疗。多次复发的患者预后较差，可进展为肝硬化甚至肝衰竭。

5 总结与展望

AIH的治疗仍是遵循着传统方案，并依据患者的个体情况实行个体化调整。其中占重要地位的是布地奈德+硫唑嘌呤和MMF。布地奈德是一种新和成类固醇激素，疗效及不良反应情况均优于泼尼松（龙），已作为一线方案使用。MMF常作为二线用药，在多项研究中被证实安全、高效，但能否取代硫唑嘌呤成为一线治疗方案需要进一步研究证明。长期使用激素及免疫抑制剂带来的不良反应仍是AIH治疗的主要局限。另停药后复发率高，如何降低复发率也是一项待解决的难题。

近年来，AIH的患病率逐年增加，而传统治疗方案却进展缓慢，有限的传统治疗方案已不能满足临床需求。随着对AIH的发病机制的逐步探索，潜在治疗方案在近年来取得了较大进展，拓宽了AIH治疗的思路。近期对AIH患者异常免疫调节途径、肠道微生物改变的发现，有望为AIH的治疗提供新的靶点。